ASCO速递：脑胶质瘤篇（一）
A large, multicenter, retrospective study to identify a cutoff of MGMT methylation status by quantitative pyrosequencing approach in patients (PTS) with glioblastoma (GBM)
一项通过焦磷酸测序方法测定脑胶质瘤患者MGMT启动子甲基化阈值的大型、多中心的回顾性研究
背景
研究方法
入组情况
入组376例脑胶质瘤患者；
年龄：中位年龄62岁（25-86）；
ECOG评分：129例患者ECOG评分0分，160例患者ECOG评分1分，87例患者ECOG评分2分；
手术情况：212例患者（58%）进行了完全切除，67例患者（18%）接受了2次手术。
实验结果
患者中位PFS和OS分别是8.6和14.3个月。
MGMT甲基化状态对PFS和OS强预测时的最佳阈值点分别为26%的甲基化（灵敏度72%、特异性61%、准确度71%）和24%的甲基化（灵敏度72%、特异性61%、准确性71%）。
多因素分析中显示校正后的年龄、KPS、手术方式和二次手术亚组中，MGMT阈值点与更长的PFS（HR=0.5，95% CI 0.4-0.7）和OS显著相关（HR=0.47，95% CI 0.3-0.6）。
实验结论及总结
从这个大型的多中心研究中，研究者通过焦磷酸测序的方法确定了MGMT启动子甲基化在PFS和OS中的预测价值。该值可为前瞻性临床试验中的MGMT分层因子用作参考。
ASCO速递：脑胶质瘤篇（二）
Differential elevation of TERT activity and sensitivity to temozolomide bytype of TERT mutation in MGMT promoter-methylated glioblastoma
MGMT启动子甲基化脑胶质母细胞瘤中TERT活性差异性评估及TERT突变类型对替莫唑胺的敏感性
背景
替莫唑胺化疗可为具有O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者带来获益。
MGMT状态对化疗敏感性的影响可以通过端粒酶逆转录酶（TERT）启动子的突变来调节。
TERT启动子区域存在两个突变，即C228T和C250T。
研究方法
体外实验：在神经胶质瘤细胞株中确定TERT启动子突变状态和TERT活性，并测定其对放疗或替莫唑胺的敏感性关系。ShRNA介导了TERT基因沉默或野生TERT过表达，从而引起了TERT状态的改变。
体内实验：测定德国神经胶质瘤研究小组中临床患者的TERT突变和MGMT启动子甲基化状态。
研究结果
C228T突变型胶质瘤细胞系（n=8）较C250T突变胶质瘤细胞系（n=5）显示出了更高水平的TERT mRNA（平均值0.046±0.012 vs 0.0126±0.004 arbitrary units，p=0.049）以及TERT催化活性（平均值122±16 vs 53±11 arbitrary units，p=0.022）。
在体外，C228T突变型神经胶质瘤细胞系对放疗（平均值ED90 4.6±0.7 vs 7.1±0.8 Gy，p=0.039）和替莫唑胺（平均值EC50 101.6±58.5 vs 295.2±53.8 mM，p=0.045）更敏感。
TERT状态靶向改变对放疗和化疗敏感性影响显著：TERT基因沉默是保护性的，而TERT高表达对任何一种基因毒性治疗都有敏感性。与这些临床前的研究结果一致，C228T TERT突变和MGMT启动子甲基化的患者相较C250T突变患者（中位生存时间16.2 months，95% CI 8.5-23.8）或者无TERT突变的患者（中位生存时间23.7 months，95% CI 18.7-28.8）能从替莫唑胺化疗同步放疗中获益更多（中位生存时间26.5 months，95% CI 20.3-32.7）。
研究结论
这些数据改进了当前关于TERT和MGMT如何相互作用的神经胶质瘤模型。并且论证了，未来如何利用TERT和MGMT的靶向干预，来协助脑胶质母细胞瘤的个体化药物治疗。
（撰写：张乐琴、项怡 审核：夏洁）
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