壹丨为什么获批？
FDA这次批准雷莫芦单抗用于二线治疗HCC基于一项随机，双盲，安慰剂对照，292名患者参与的国际多中心III期临床试验(REACH-2)结果。结果显示雷莫芦单抗组与安慰剂组对比，中位总生存期分别为8.5月和7.3月，死亡风险比为0.71,p=0.0199，差异显著，有统计学意义；中位无疾病进展生存期分别为2.8月和1.6月，疾病进展风险比0.452，p<0·0001，差异极显著，有统计学意义；客观缓解率分别为5%和1%，p=0·1697，差异不显著，中位恶化时间分别为3.7月和2.8月，恶化风险比为0.799，p=0·238，差异不显著。此外，两组患者的体力状态无明显区别。
上述结果中，由于REACH-2试验结果中总生存期（主要终点）和无疾病进展生存期（次要终点）都是雷莫芦单抗组显著好于安慰剂组，基于此，FDA同意批准雷莫芦单抗用于二线治疗已接受过索拉菲尼系统治疗失败且AFP≥400 ng/mL的HCC患者。
贰丨为什么是AFP≥400 ng/mL？
在REACH-2试验之前，实际上雷莫芦单抗完成了一项REACH试验，该实验主要针对的是已接受过索拉菲尼系统治疗失败的肝细胞癌患者。结果显示雷莫芦单抗组与安慰剂组对比，中位总生存期分别为9.2月和7.6月，死亡风险比为0.87，p=0.14，差异不显著；中位无疾病进展生存期分别为2.8月和2.1月，疾病进展风险比0.63，p<0.0001，差异极显著；中位肿瘤进展时间分别为3.5月和2.6月，进展风险比为0.59，p<0.0001，差异极显著；客观缓解率分别为7%和＜1%，p<0.0001，差异极显著；疾病控制率分别为56%和46%，p=0·011，差异显著。
虽然上述试验结果中雷莫芦单抗组的中位总生存期比安慰剂组看起来有延长，但实际上根据统计学分析，得到的p值＞0.05，无统计学意义，说明雷莫芦单抗组和安慰剂组患者的总生存期（主要终点）之间并没有明显差异，因而这项实验结果并未获得预期的效果。基于此，实验得到的中位无疾病进展生存期和客观缓解率等等数据都没有统计学意义，不能用于指导临床用药。
图 总生存期曲线 来源于www.thelancet.com/oncology
但在试验前已计划的亚组分析中，研究人员发现AFP≥400 ng/mL的患者可以从雷莫芦单抗的治疗中获益。结果显示AFP≥400 ng/mL亚组中，雷莫芦单抗组合安慰剂组比较，中位总生存期分别为7.8月和4.2月，死亡风险比为0.674，p=0.0059，差异极显著；中位无疾病进展生存期分别为2.7月和1.5月。而在AFP＜400 ng/mL亚组中，中位总生存期分别为10.1月和11.8月，中位无疾病进展生存期分别为4.5月和2.8月。基于此，研究人员发现患者AFP水平对雷莫芦单抗治疗效果的影响极大，AFP≥400 ng/mL的患者有可能在雷莫芦单抗的治疗中获益。
图 AFP≥400ng/mL亚组和AFP＜400ng/mL亚组
来源于www.thelancet.com/oncology
因此，研究人员根据REACH试验结果重新设计了针对AFP≥400 ng/mL患者的临床(REACH-2)试验。
叁丨REACH-2试验有哪些点要注意？
1、入组患者接受索拉菲尼治疗的平均时间为4.1月；
2、入组患者从索拉菲尼治疗进展到接受雷莫芦单抗或安慰剂治疗的平均时间分别是1.2月和1.1月；
3、雷莫芦单抗组或安慰剂组患者入组时的AFP平均水平分别为3920 ng/mL和2741 ng/mL；
4、雷莫芦单抗组患者从第三个月开始与安慰剂组相比有改善；
5、ECOG状态、大血管侵犯和AFP水平基数可较好预测总生存期；
6、中位影像学进展时间分别为3.0月和1.6月；
7、疾病控制率分别为59.9%和38.9%；
8、中位给药治疗时间分别为12周和8周；
9、因不良反应而停药的患者比例分别为18%和11%；
10、因治疗相关不良反应而停药的患者比例分别为11%和3%；
11、剂量降低患者比例分别为5%和2%，推迟给药患者比例6%和3%，减少用药次数的患者比例为29%和11%；
12、需要支持性护理的患者比例分别为99%和96%；
13、出现严重不良反应的患者比例分别为35%和29%；与治疗相关的严重不良反应比例分别为11%和5%；
14、雷莫芦单抗组患者中急性肾损伤、全身水肿、肝肾综合征、心肌梗死、肺炎、肾功能衰竭各1例；
15、雷莫芦单抗组有3例（约1.5%）死亡被判定与治疗有关，分别为急性肾损伤、肝肾综合征及肾功能衰竭；
16、把REACH和REACH-2试验中的所有AFP≥400 ng/mL患者进行合并分析，得出结果：中位总生存期分别为8.1月和5.0月，死亡风险比为0.694，p=0.0002，差异显著，有统计学意义；中位无疾病进展生存期、中位治疗持续时间和客观缓解率与REACH-2试验结果相似；注：合并分析时，第3条内容提到的雷莫芦单抗组合安慰剂组患者入组时AFP平均水平不一致的问题得到解决。
17、雷莫芦单抗治疗使患者总生存期延长1.2月，中位随访时间为7.6月；
18、合并分析结果显示雷莫芦单抗治疗的死亡风险比0.694，与卡博替尼（0.76）和瑞戈替尼（0.63）的III期临床试验结果相似；
19、作者有提到“肝癌细胞表达AFP可能意味着一种生物学亚型的肝细胞癌，这类肝细胞癌往往表现出预后差、更多的干细胞样特征、血管内皮生长因子(VEGF)途径活性增加、以及血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)靶向抗体活性增加等特征；
20、REACH-2试验中，安慰剂组的中位总生存期为7.3，明显比其他二线治疗AFP≥400 ng/mL患者的III期临床试验结果要长(大部分为4~6月)，作者分析后认为可能原因是安慰剂组的患者入组时平均AFP水平明显低于雷莫芦单抗组患者；当合并分析时，雷莫芦单抗组患者和安慰剂组患者的入组时平均AFP水平相似，此时的安慰剂组患者中位总生存期为5.0月；（可能AFP对患者的预后生存期真的是影响很大！）
21、雷莫芦单抗虽然治疗相关的不良事件很多，但通常耐受性良好，最常报告的≥3级AE是高血压（12.2％），腹水（4.1％）和疲劳（3.6％）；
22、用药方式为按患者体重以8mg/kg的剂量，每两周静脉输注一次雷莫芦单抗或安慰剂；
23、REACH-2试验是首次在HCC中根据生物标志物选择受试者并获得阳性结果的III期临床试验。
注：上述数据对比都是雷莫芦单抗组在前，安慰剂组在后！
肆丨雷莫芦单抗使用注意事项
警告，在使用雷莫芦单抗时可能会出现以下严重事件，在使用时应及时监测避免严重反应出现。
1、出血：增加出血和胃肠道出血的风险，包括严重和致命的出血；
2、动脉血栓栓塞：可发生严重且有时致命的动脉血栓栓塞；
3、高血压：可能导致重度高血压；
4、输液相关反应；
5、胃肠道穿孔；
6、伤口不愈：在择期手术前停用28天。在重大外科手术后不要使用至少28天，直至伤口完全愈合。对需要处理伤口的患者停应用；
7、在合并Child-Puge B级或C级肝硬化患者中，可新发生肝性脑病、腹水或肝肾综合征，或上述症状恶化；
8、可逆性后部白质脑病综合征；
9、包括蛋白尿在内的肾病综合征：尿蛋白≥2g/24h应暂时停用，尿蛋白≥3g/24h或肾病综合征应永久停用；
10、甲状腺功能异常；
11、胚胎毒性：可致胎儿伤害；
上述任何一种事件出现严重反应，都必须立即停止使用雷莫芦单抗。虽然雷莫芦单抗耐受性较好，发生严重副反应的比例不高，但在使用的时候也不能放松警惕。
伍丨雷莫芦单抗作用机理
雷莫芦单抗是一种重组人源免疫球蛋白G1单克隆抗体，是血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）拮抗剂。雷莫芦单抗能特异性的与VEGFR2胞外结构域结合，从而阻止VEGFR配基与VEGF-A、VEGF-C以及VEGF-D的结合，并抑制配基激活VEGFR2，最终抑制了配体诱导的人内皮细胞增殖和迁移，即雷莫芦单抗通过抑制血管生成来发挥作用。
论文作者有提及HCC患者AFP水平增高与患者VEGFR表达量和血管生成量增加有关联，HCC患者在接受索拉菲尼治疗后，有50%以上患者AFP会高于400 ng/mL。作者又说了这一部分患者更需要有效且耐受性好的药物进行治疗，言外之意就是这类患者都应该来用他们的雷莫芦单抗(手动捂脸中)。
陆丨写在后面
雷莫芦单抗药是好药，副作用也比较小，耐受性不错，可以根据AFP的水平来做选择，效果也还可以，看起来对符合适应症的患者来说也算是一种不错的选择。不过咱再看看他那吓人的价格（美国参考价格1185美元/100mg，5889美元/500mg），算下来50kg的患者，每月的花费差不多55000RMB，太特么吓人了。这样的价格真的拼得过OKT吗？好吧，都这么贵，小二哥默默忧伤去了，哎！
另外说一下，这个雷莫芦单抗是个大分子靶向药，不太可能会出现像多吉美那样超级便宜的印度或孟加拉仿制版，注意不要上当受骗。
最后希望它能以腰斩的价格在国内上市，然后再入医保，嘿嘿嘿。
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