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临床资料
病人信息：女性，63岁。2015年6月因“反复咳嗽”行肺CT检查示：右肺癌，右侧胸腔积液；行脑MRI检查示：左额顶叶梗塞灶。胸水脱落细胞检查：见肿瘤细胞考虑腺癌，胸水基因检测：EGFR Exon21突变，KRAS野生型。
一线治疗：2015年10月至2016年8月口服吉非替尼250mg qdpo，CT疗效评价SD。2016年7月出现左下肢疼痛，走路无力，行肺动脉造影CT示：双肺动脉栓塞、左小腿肌间静脉多发血栓。予那屈肝素钙序贯利伐沙班治疗。2016年8月出现左上肢无力伴右侧视野偏盲，行头MRI示多发急性脑梗死，给予改善微循环治疗，病情稳定。
二线治疗：2016年9月出现胸闷气短，行肺CT检查示：心包积液增多，双侧胸腔积液较前增多，右肺下叶肿物较前增大，疗效评价PD。ECG示：异位心律，心电轴不偏、心房颤动、室性早搏、ST-T改变，心室率144BPM。行超声引导下心包穿刺引流心包积液，共引出350ml心包积液后心包灌注卡铂300mg局部化疗,间断出现心慌气短症状，行ECG示：异位心律、心电轴左偏、心房颤动伴快速心事率、ST-T改变、心室率151BPM。BNP178.82pg/ml，请心内科会诊指导治疗：予去乙酰毛化苷0.2mg静推和阿替洛尔治疗。患者病情趋于平稳。同时2016年9月行血浆DNA基因检测：EGFR T790M突变，遂改行口服AZD9291治疗至今，现患者一般状况良好，仍有心悸，心慌等症，间断房颤出现。
既往史：高血压20余年，最高180/95mmHg，平素服用左旋氨氯地平，血压维持在120/80mmHG左右。
入院查体：T：36℃，P：144次/分，R 28次/分，BP 120/70mmHg，ECOG3分。被动体位，端坐呼吸，急性面容，右下肺呼吸音减弱，无胸膜摩擦音，心浊音界略扩大，心律绝对不齐，脉律不规整，无毛细血管搏动征。双下肢凹陷性水肿。
辅助检查：
1.血C211:13.31ng/ml, CEA:102.2u/ml
D-Dimer: 9110-12690ug/l
血钾：2.9-3.3mmol/L
2.2016.9.12肺CTA:肺栓塞及左小腿肌间静脉血栓较前好转，心包积液，双侧胸腔积液较前增多（图1）。
图1 肺动脉栓塞、小腿肌间静脉血栓好转，新发心包积液 |
3.2016.9.12ECG示异位心律，心电轴不偏、心房颤动、室性早搏、ST-T改变，144BPM（图2）。
图2 异位心律；心房颤动、室性早搏、ST-T改变 |
4.2016.9.20ECG示异位心律、心电轴左偏、心房颤动伴快速心室率、ST-T改变，151BPM（图3）。
图3 异位心律；心电轴左偏、房颤、ST-T改变 |
5.2016年9月血浆DNA检测肺癌靶向药物基因（图4）
图4 DNA靶向药物基因检测 |
目前诊断：
右肺腺癌IV期 cT2aN2M1
右侧肺门、纵隔淋巴结转移癌
右侧恶性胸腔积液
骨转移癌
脑梗死（瘤卒中不除外）
心包积液（恶性不除外）
左下肢肌间静脉血栓
双肺动脉栓塞
低钾血症
高血压病3级很高危
心律失常
持续性房颤
讨 论
肿瘤患者合并心血管疾病时，需双管齐下，个体化全程管理。
（一）肺癌治疗：对于体力状况较差，ECOG>2分人群，不能耐受化疗药物毒副作用，靶向药物可能会带来希望。以厄洛替尼、吉非替尼为代表的小分子EGFR-TKIs为晚期NSCLC 带来极大的临床获益。亚裔、女性、不吸烟腺癌疗效佳，中国腺癌患者EGFR突变率约55%。EGFR突变者EGFR-TKIs疗效治疗有效率高达70%，中位PFS为10-12个月，显著优于标准化疗。有关EGFR-TKI 心脏毒性的报道较少。有报道厄洛替尼治疗可能与心肌梗死的发生有关[1]。该患者2015年8月胸水检测到EGFR Exon21突变，KRAS野生型，检测结果提示该患者使用EGFR-TKIs可能有效，吉非替尼为其中一种，是FDA批准用于非小细胞肺癌患者的EGFR-TKIs。该患者吉非替尼治疗无进展生存时间达到近9个月（2015.10-2016年7月）。
一线EGFR-TKI治疗的患者RECIST进展时应确保进行T790M耐药突变检测（血液/或组织），以更好的确定二线治疗决策[2]。2016年9月患者病情出现进展，积极行血浆ctDNA肺癌靶向药物基因检测，指导二线治疗方案。Osimertinib(AZD9291)为新型、突变选择性的第三代EGFR抑制剂，预临床及临床初期实验均显示出对携带EGFR L858R和T790M突变的NSCLC患者具有良好的疗效和耐受性[3]，该患者同时检测出EGFR L858R和T790M突变，提示该患者对EGFR-TKI吉非替尼获得性耐药，可能对Osimertinib(AZD9291)治疗敏感。
肺癌骨转移的治疗：骨相关事件是对恶性肿瘤骨转移引起一系列并发症统称。双膦酸盐是治疗和预防骨相关事件的常用药物，唑来膦酸能有效预防和延缓肺癌骨转移（溶骨和成骨）引起的骨相关事件，是一种特异性作用于骨的二磷酸化合物，能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收[4]。患者每月坚持唑来膦酸抑制骨转移治疗，现无明显疼痛。
（二）心血管疾病治疗
1、恶性肿瘤本身即为静脉血栓栓塞症的重要高危因素[5]。恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用造成高凝状态，导致机体防御血栓功能减低[6]。VTE高风险因素包括不完全手术切除，术后抗血管生成药物的使用，EGFR-TKI的应用及术前D-Dimer水平升高[7]。该患者为老年，患有恶性肿瘤，有EGFR-TKI使用史，为静脉血栓形成高风险人群，发现下肢静脉血栓及肺栓塞后，制定长期抗凝治疗方案，住院期间行那曲肝素钙4100IU BID IH，出院后序贯利伐沙班抗血栓治疗。
2、患有静脉血栓栓塞症，即同时发现下肢深静脉血栓和肺血栓栓塞症，加之伴有心律失常及大量心包积液，多病导致呼吸困难的发生，使得治疗难度加大，患者生活质量降低。大量心包积液为肺癌转移引起，入院后积极治疗，行心包穿刺心包积液引流能够缓解气短症状，预防心包填塞发生，提高患者生活质量。
3、肺栓塞时肺通气/灌注比例严重失调，过度通气造成低氧血症及低碳酸血症,同时肺循环血流量减少,而肺动脉压力升高,右心负荷增加,使心肌耗氧量增加,最终引起心率代偿性增加,表现为窦性心动过速、房性心动过速或房颤伴快速心室率[8]。房颤与癌症关系紧密，近期针对美国女性健康研究数据分析发现，新发房颤患者的癌症风险显著增加，新发癌症患者的房颤风险也有所增加。确诊房颤3个月内癌症最高发，风险可持续一年[9]。肺栓塞可导致房性心律失常，结合心内科诊治意见给予降低心室率、抗凝治疗。（文 / 大连医科大学附属第一医院 李佳 方凤奇 王阿曼 刘基巍）
方凤奇教授 简介
医学博士，主任医师，硕士研究生导师，现任大连医科大学附属第一医院 肿瘤内科副主任，曾于日本北九州市立医疗中心研修交流，中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会委员，中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员，中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组委员，中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会常务委员，辽宁省细胞生物学学会乳腺癌专业委员会理事，辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会常务理事，大连市中日经济合作交流协会健康医学分会副秘书长，擅长乳腺癌、肿瘤心脏病学、抗肿瘤药物研发、肿瘤人工智能诊断临床医学研究。
李佳博士 简介
医学博士，副主任医师，现任大连肿瘤学会委员、中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会常务委员、CGCA青年委员、中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会辽宁学组组员；参与多项国际多中心抗肿瘤新药临床研究；获得2015、2017年度大连医科大学优秀团干部；1篇学术论文获得2017年大连市优秀科技成果奖特等奖；发表文章SCI单篇最高5.104；研究方向为乳腺癌、中西医结合肿瘤等。
参考文献
[1]KusT, Aktas G, Sevinc A, et al. Could erlotinib treatment lead to acutecardiovascular events in patientswith lung adenocarcinoma after chemotherapy failure?[J]. Onco TargetsTher,2015,8:1341-1343.
[2]Jean-CharlesSoria, Yi-Long Wu,et.al.Gefitinib plus chemotherapy versus placebo pluschemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer afterprogression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3randomisedtrial.LancetOncol 2015.Published Online.July 7,2015http://dx.doi.org/10.1016/.
[3]C Ma,S Wei,Y Song.T790Mand acquired resistance of EGFRTKI:a literature reviewof clinical reports.《Journalof Thoracic Disease》, 2011, 3(1):10-8.
[4]中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》(2010年版)。
[5]中国临床肿瘤学会肿瘤与血栓专家共识委员会,中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家指南（2015版）。中国肿瘤临床 2015.42.20 979-991
[6]Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, et al. Malignancies, prothrom⁃botic mutations, and the risk of venous thrombosis[J]. JAMA,2005,293(6):715-722.
[7]SallahS,WangJY,NguyenNP.Venousthrombosis in patients with solid tumors:determination of frequency andcharacteristics[J]Thromb Haemost,2002,87(4):575-579.
[8]应艳萍,肺栓塞患者临床心电图特征及探讨,浙江省心电生理与起搏学术年会, 2015。
[9]RahmanF,etal.Associationof atrial fibrillation and cancer.JAMACardiol2016;DOI:10.1001/jamacardio,2016.0582.
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