2019年5月28日/医麦客 eMedClub/--刚刚过去的这个周末，制药巨头诺华将基因疗法浪潮推向了新高度，宣布FDA已批准第二款基因疗法 -Zolgensma®(onasemnogene abeparvoveci -xioi; AVXS-101) - 用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)，紧接公布的212.5美元定价也引发了热烈讨论。诺华表示，目前慢性SMA治疗10年费用的50％(估计为410万美元)，超过15名付款人正在与AveXis就条款进行深入讨论，其中一部分原则上已经同意了条款。
面对罕见病，基因疗法屡屡显示出新希望，尽管还存在价格与报销等绕不开的障碍。
近日，Abeona Therapeutics宣布美国FDA已批准基因疗法ABO-202的研究性新药(IND)申请，以评估用于治疗CLN1疾病。
ABO-202旨在通过静脉和鞘内联合给药，使用AAV9载体向中枢神经系统细胞和周围器官传递该疾病缺陷基因PPT1的功能副本。
“我们非常鼓舞的是，ABO-202具有良好的耐受性，并在临床前研究中显示出显著的疗效。这些结果与我们其他基于AAV9的溶酶体贮积病、MPS IIIA和MPS IIIB项目的临床前研究结果一致。”Timothy J. Miller博士说，他是联合创始人、总裁兼首席科学官。
目前，ABO-202已被FDA授予孤儿药和罕见儿科疾病指定，并在欧盟获得孤儿药指定。这项全球试验将在CLN1卓越研究中心进行，包括美国罗切斯特大学医学中心和德国汉堡-埃彭多夫大学。
CLN1疾病
— —致命的溶酶体贮积病
CLN1疾病(又称婴儿型神经元蜡样脂褐变病或婴儿型Batten病)，是一种进展迅速的罕见溶酶体贮积病，影响约十万分之一的新生儿。由PPT1基因突变引起，该基因提供了生产PPT1酶的指令。这种酶参与分解细胞不再需要的蛋白质，从中去除脂肪酸。当PPT1酶不存在或工作不良时，部分分解的脂肪废物蛋白质(称为脂褐质)在溶酶体中积聚，阻止细胞按预期工作，并最终导致细胞死亡。神经细胞特别容易受到脂质过多及其毒性作用的影响。
（图片来源：Batten Disease News）
在CLN1疾病中，突变通常导致PPT1酶的极少或不产生。结果是脂褐素非常快速地积聚，并且患者从很小的时候就失去了神经细胞。通常在出生后的第一年表现为视力受损，可发展为失明、进行性运动和认知能力下降、癫痫发作，最终早逝。
治疗现状
目前还没有得到批准的治疗方法。一些可用的治疗方法可能有助于控制症状。例如，抗惊厥药物可以帮助控制癫痫发作。使用苯二氮卓类药物可减轻肌肉阵挛性痉挛。如果需要的话，医生也可以开治疗焦虑、抑郁或疼痛的药物。一些患儿可能从物理治疗或言语治疗中获益。
目前，包括基因疗法、酶替代疗法、干细胞移植和各种药物在内的研究性治疗的研究正在进行中。人们希望，这将提供一种更有效的方法来管理、并有可能治疗这种疾病。
基因疗法
基因疗法是如何运作的
Batten病是一种常染色体隐性遗传病。这意味着，只有当一个人从父母双方各遗传了一份导致这种疾病的缺陷基因的两份副本时，这种疾病才会发生。Batten病中的大多数基因突变导致非功能蛋白或功能下降蛋白的产生。
基因治疗的理念是将一个完整、健康的突变基因传递给细胞，以恢复正常功能。通常使用慢病毒和腺相关病毒(AAV)载体，将其遗传物质传递给细胞，并迫使细胞根据病毒携带的遗传信息制造蛋白质。基因疗法利用病毒的能力将基因导入细胞。这些病毒对人体无害，因为它的所有致病部分都被移除，取而代之的是具有治疗作用的基因。
AAVs的遗传物质被传递到细胞核中，被用来制造蛋白质，就像细胞中任何其他活跃的基因一样。然而，它不能整合到细胞的DNA中，这意味着AAVs传递的基因在细胞分裂前不会被复制。在Batten病中，AAVs通常被传递到中枢神经系统的非分裂神经元中。因此，所传递的基因可以维持相当长的时间，不需要频繁的注射。
腺病毒将DNA引入细胞核，但DNA未整合到染色体中（参考出处：U.S. National Library of Medicine）
大多数在Batten病中发生突变的溶酶体酶是可溶性蛋白。可溶性蛋白可由细胞分泌并被邻近细胞吸收。这有利于基因治疗，因为即使一小部分细胞接受了病毒传递的基因，也会将基因产物传递到许多其他细胞上。这也减少了传递治疗基因所需的注射次数。
跨膜蛋白是一种固定在细胞膜上的蛋白，编码跨膜蛋白的基因有时也会在Batten病中发生突变。跨膜蛋白是不溶性的，这些蛋白对基因治疗更具挑战性。这是有可能的，但是治疗基因需要传递给更多的细胞。
临床试验中的Batten病基因疗法
Abeona Therapeutics
ABO-202是一种一次性AAV基因疗法，旨在使细胞能够产生正常的PPT1酶，这对于正确的溶酶体功能至关重要。临床前研究中，ABO-202有效地向中枢神经系统和周围器官传递了一份PPT1基因的功能性拷贝。CLN1动物模型中的IND启动研究表明，ABO-202使存活正常化并能改善受影响小鼠的神经功能。这些研究还表明，静脉内和鞘内联合给药比单独的给药途径更有效，因此可以增强该基因治疗的治疗潜力。
德克萨斯大学西南医学中心儿科学副教授Steven J. Gray博士：“ABO-202是一种有前途的AAV9基因疗法，可延长CLN1疾病动物模型中的存活率和改善神经功能。重要的是，静脉内和鞘内联合给药方法与单一给药途径相比显示出额外的益处，为患有破坏性神经系统疾病的患者提供了新的治疗范例。”
康奈尔大学威尔医学院
I期临床试验(NCT00151216)正在评估向10名患者颅内给予编码TPP1基因的AAV载体(AAV2CUhCLN2)的安全性，用于治疗Batten病的最常见形式 - CLN2疾病。该试验积极，但不再招募参与者。迄今为止的结果显示，与对照组相比，接受基因治疗的患者的神经功能下降减少，这表明该方法有可能延缓Batten病的疾病进展。
一项I/II期、非随机、开放标签的临床试验(NCT01414985)正在评估基因治疗AAVrh.10CUCLN2对8名晚期婴儿型Batten病患儿的效果。该试验预计将于2022年12月完成。另一项I期的非随机、开放标签试验(NCT01161576)正在评估AAVrh.10CUhCLN2对25名晚期婴儿型Batten病患儿的安全性。这项研究预计将于2032年8月完成。
全国儿童医院
一项I/II期临床试验(NCT02725580)目前正在招募携带CLN6基因突变的晚期婴儿型Batten病患者。这项研究将在美国俄亥俄州的全国儿童医院进行。参与者将接受单剂量编码健康CLN6基因的AAV，并将接受为期两年的监测。
基因疗法的障碍
病毒基因传递的一个重要问题是患者的免疫反应，这种反应攻击携带健康基因拷贝的病毒，因为它机体识别为外来。这可能导致基因传递减少，并可能造成负面影响。免疫系统也可以靶向健康基因编码的新制造的蛋白质，因为机体从未遇到过这样的蛋白质。
另一个问题是基因进入大脑。血脑屏障控制物质进入大脑，病毒载体必须直接注射到大脑。由于大脑很大，在多个部位注射是必要的。但是反复注射到大脑会造成损伤。甘露醇，一种糖醇，可以破坏血脑屏障。 在小鼠中施用甘露醇后，通过注射到通往大脑的动脉中成功递送病毒载体。这种方法可以提高基因治疗的有效性，但需要进一步研究。
关于Abeona Therapeutics
Abeona Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，开发针对严重疾病的基因和细胞疗法。该公司的临床项目包括EB-101，一种用于隐性营养不良性大疱性表皮松解症的自体基因校正细胞疗法，以及ABO-102和ABO-101，基于AAV9的新型基因疗法，用于Sanfilippo综合征A型(MPS IIIA)和B型(MPS IIIB)。该公司基于AAV9的基因疗法产品组合还分别针对CLN1疾病和CLN3疾病的ABO-202和ABO-201。临床前资产包括ABO-401，它使用新型AIM™AAV载体平台来解决囊性纤维化的所有突变。
Abeona已获得FDA和EMA的众多监管指定，用于其管线候选者，并且是唯一一家为两种候选产品(EB-101和ABO-102)获得再生医学高级治疗指定的公司。
参考出处：
https://www.globenewswire.com/news-release/2019/05/21/1833363/0/en/Abeona-Therapeutics-Announces-FDA-Clearance-of-Investigational-New-Drug-Application-for-ABO-202-Gene-Therapy-in-CLN1-Disease.html
https://battendiseasenews.com/2019/05/24/fda-clears-abeona-start-abo-202-clinical-trials-infantile-batten-disease-ind-approval/?amp=
http://investors.avexis.com/phoenix.zhtml?c=254285&p=irol-newsArticle&ID=2399690
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