大家好,推荐一篇新发表在ACS Central Science上的文章,两位共同通讯作者分别是MIT的Paula T. Hammond教授,课题组主要研究方向是self-assembly of polymeric nanomaterials,以及康奈尔大学的Matthew P. DeLisa教授,他们课题组主要研究活细胞中蛋白折叠,聚集,膜转位和翻译后修饰等的分子机制。在本文中作者通过开发了更高效的 ubiquibody,以及将其递送到活体内的 nanoplex。
在最新的这篇工作中,作者首先试图对uAb的E3的一段进行改造,以实现更广谱的应用。在人体内有超过600个E3连接酶,不同的E3针对有特定的底物。在细菌体内此前发现了一系列的E3类似蛋白,同样可以劫持人体内的泛素化体系来对蛋白进行降解。这些E3 mimics由于具有广谱的底物识别性,因而可以作为uAb中更好的E3选择。作者首先证明使用Shigella flexneri E3连接酶IpaH9.8的uAb可以非常有效地在细胞内的任何一个细胞器中降解表达的EGFP。此外IpaH9.8也可以用于其他很多的疾病相关的蛋白如kRas,SHP2,HRas等,证明了应用IpaH9.8的uAb可以广泛地应用于不同目标蛋白。
最后,作者针对uAb最重要的一个缺陷,设计了一个新的解决方案。uAb相对于PROTAC来说,最大的一个问题是这种嵌合蛋白不像小分子探针那样容易进入细胞。因此,作者开发了一个新的mRNA递送策略,将嵌合蛋白的mRNA外加一段polyA序列,并将PABPs集合到polyA上用于稳定mRNA并促进其翻译。该ribonucleoprotein再被阳离子多肽保护,进一步的对其进行稳定及更容易进入细胞。作者在小鼠的实验中,证明这种nanoplex可以高效地将uAb的mRNA送入细胞并翻译,从而实现在活体内的应用,从而使得其具有成药的潜力。
最后,作者针对uAb最重要的一个缺陷,设计了一个新的解决方案。uAb相对于PROTAC来说,最大的一个问题是这种嵌合蛋白不像小分子探针那样容易进入细胞。因此,作者开发了一个新的mRNA递送策略,将嵌合蛋白的mRNA外加一段polyA序列,并将PABPs集合到polyA上用于稳定mRNA并促进其翻译。该ribonucleoprotein再被阳离子多肽保护,进一步的对其进行稳定及更容易进入细胞。作者在小鼠的实验中,证明这种nanoplex可以高效地将uAb的mRNA送入细胞并翻译,从而实现在活体内的应用,从而使得其具有成药的潜力。
作者:GJJ
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