作者：彭智
北京大学肿瘤医院消化内科
这是一个引起广泛和深度关注的研究。他们包括了医生、医药公司、甚至是患者及家属。知道是阴性结果的时候，很多公司还正在开展胃癌一线PD-1/L1单抗联合化疗的临床研究，我们也有好几项研究正在入组中。人不能两次踏入同一条河流，如何避免重复和雷同，进一步改进研究和治疗策略，我们也在思考。
今年ASCO的主题是“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”，“为患医治，以患为师”。每一位医生都是从患者中成长，有成功，也有经验和教训；每一位患者都是医生最直接的老师。关注每一个重要研究，从不管是成功还是失败的临床研究中学习经验和教训更是做好一个肿瘤科医生的必修课。每一个研究都是肿瘤科医生最好的教科书。
简单提一下该研究的背景。在KEYNOTE-059的队列2（化疗联合帕博利珠单抗（PD-1单抗，Pembrolizumab））和队列3（帕博利珠单抗）中，该研究发现在晚期胃癌一线使用帕博利珠单抗+5-FU+顺铂的25例患者，客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）92%。PD-L1+患者ORR 68.8%，PD-L1-患者ORR 37.5%。所有患者的中位肿瘤缓解持续时间（DOR）4.6个月。中位无疾病进展期（PFS） 6.6个月，中位总生存期（OS） 13.8个月。在队列3（单药帕博利珠单抗）中，入组了31例患者，PD-L1阳性患者ORR为26%，DCR为36%，77%的患者肿瘤靶病灶有缩小，中位PFS为3.3个月，中位OS为20.7个月。
正是因为KEYNOTE-059队列2和队列3的令人鼓舞的结果，默沙东设计了KEYNOTE-062：一项针对不可手术切除的晚期胃癌的III期临床研究。KEYNOTE-062研究入组了局部晚期、不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌，HER2阴性，PD-L1 CPS≥1，患者随机1:1:1分配接受帕博利珠单抗单药 200mg q3w（至多35个周期，简称P组）、帕博利珠单抗 200mg q3w（至多35个周期）联合化疗（简称P+C组）、或安慰剂+化疗（简称C组），患者持续治疗直至出现不可耐受的毒性、疾病进展或研究者/患者决定出组。主要研究终点为OS和PFS，次要终点包括ORR和安全性。
2019年04月26日，默沙东首先发布了KEYNOTE-062的临床试验结果，该3期临床试验KEYNOTE-062显示帕博利珠单抗或化疗能够给PD-L1+（[CPS] ≥1）胃癌/胃-食管交界处癌患者带来总生存期获益，帕博利珠单抗vs 化疗显示非劣效，达临床终点；但帕博利珠单抗联合化疗 vs 化疗，（[CPS] ≥1 或 10）患者PFS/OS并无显著性差异，未达到临床终点。
在正在进行的2019 ASCO中，6月2号公布了主要数据结果，结果显示，在CPS≥1的患者中，P组对比C组的中位OS分别为10.6 vs 11.1个月(HR=0.91;95%CI 0.69~1.18;P=0.162)，研究达到既定的非劣效性条件（HR 1.2）。亚组分析显示，各个亚组中，P组均非劣效于C组。进一步分析CPS≥10的患者中，P组显著优于C组，HR 0.69。
进一步对比P+C vs C组，在CPS≥1的患者中，中位OS分别为12.5 vs 11.1个月(HR 0.85;95%CI 0.70~1.03;P=0.046)；在CPS≥10的患者中，中位OS分别为12.3个月 vs 10.8个月（HR=0.85；95%CI0.62~1.17；P=0.158）。
安全性分析显示，任意治疗相关的不良事件，P+C组、P组和C组分别为94.0% vs 54.3% vs 91.8%；3~5级不良事件发生率，三组分别为73.2% vs 16.9% vs 69.3%。
千呼万唤始出来。因为有了前面的更多猜测，看到具体的结果，有意料之中，也有意料之外。下面谈谈我个人的一些看法。
第一：化疗联合PD-1单抗在一线晚期胃癌中的地位。
这个研究的结果不支持在晚期胃癌中PD-L1 CPS≥1使用帕博利珠单抗联合化疗。不同于其他瘤种，1+1并不大于2。这是这个研究结果最出乎意料之外的。而且在PD-L1 CPS≥10的亚组中，也没有看到明显优势。如果再把PD-L1 CPS≥10在一线使用化疗联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药相比较，反而显得OS更差（12.5mos vs. 17.5mos）。帕博利珠单抗联合化疗这个1+1最后几乎等于了1的结果原因到底是什么？
之前部分人的一个猜测是后线治疗特别是应用免疫治疗的比例问题。二线治疗比例（化疗）在各个组大概都在50%左右，确实不够高。另外现在来看首先各个组包括单纯化疗组使用免疫治疗的比例都很低，所以这个猜测基本上是不成立的。另外一个现象就是晚期胃癌一线不足12个月的OS同大多数的晚期胃癌一线研究都没有明显的延长。
但是该项研究的结果也提示客观缓解率帕博利珠单抗联合化疗不管是在CPS≥1和≥10都有显著提升。是不是有可能在转化治疗或者新辅助治疗中发挥一定作用。目前也有针对新辅助治疗的临床研究正在开展中（包括默沙东的KEYNOTE-585）。
第二：单药PD-1单抗在晚期胃癌一线治疗中的地位。
从研究数据上看，帕博利珠单抗在ORR和PFS没有任何优势，但是在OS上帕博利珠单抗非劣效于化疗。个人觉得需要在整体治疗上平衡好毒副作用和OS之间的平衡。从一线治疗上来看，单药帕博利珠单抗毒副作用相对更小，但是后续治疗的问题也需要考虑生活质量。这个也有待于后续细节的公布。
在CPS≥10的亚组中，单药帕博利珠单抗的OS显著好于化疗组，但是ORR和PFS仍然一般，这个不能从帕博利珠单抗一旦获益，获益时间很长上去解释。更有可能的是帕博利珠单抗治疗后，是不是肿瘤的生物学行为发生了改变，从而导致了OS的延长。
第三：分子标志物的问题。
PD-L1本身就是一个分子标志物，PD-L1 CPS≥1大概占比在60%，在PD-L1 CPS≥1中，CPS≥10占比37%。那么其他的分子标志物呢？在过去的研究中，单药PD-1有效的病人基本明确在PD-L1高表达、EBV阳性、dMMR/MSI-H和TMB高的人群中。其他三个分子标志物在该研究只有MSI-H的信息，而且比例也较低（5%～8%）。大部分的病人我想也都不属于EBV阳性和TMB高的人群。那么整体水平上单药PD-1单抗治疗OS显著延长应该来说并不一定是PD-1单抗直接的抗肿瘤作用。
第四：从这个研究中，我们可以看到不管II期的结果有多么好，不管在其他瘤种中有多么好的结果，在临床实践中还是需要谨慎而为之。更多的在转化研究中去探索联合治疗方案的理论基础，并不断探索用于预测免疫微环境转变的生物标志物，将真正合理的联合策略和人群筛选模式推向临床试验。在PD-1/L1单抗众多的年代，不仅仅给研究者，也为药企上了生动一课。
第五：这是一个整体设计的临床研究，在ASCO的Ian Chau的讨论中也涉及了该内容。我想统计学的考量确实非常重要，但是该研究可能更多的思考不是来自于统计学。更重要的问题是，我不太懂，留给统计师们的分析。
我们后续怎么办，分两个方面：
临床实践：
化疗联合免疫在晚期胃癌一线不支持这么使用（临床研究除外），在PD-L1高表达的患者中单药帕博利珠单抗我个人认为还是很有吸引力，至少是没有化疗达到了和化疗相当的OS（注：二线化疗的比例50%）。至少在CPS≥10有非常较好的前景，据悉也递交了FDA适应症，后续等待监管部门的意见。
研究方面：
第一：需要解释联合更差的原因；这个从OS的曲线交叉可以看出有一部分患者联合反而变得更差，如何挑选出来？
第二：为什么单药帕博利珠单抗在CPS≥10中OS这么长，其中的理论机制到底如何解释。反之，为什么联合了化疗变得更差。
后序：这个虽名为我个人的看法，但是该文成型受到了我科包括沈琳教授等多位医生的热烈讨论和指导；得到了多位企业医学部和市场部提供的建议和幻灯。此文的更重要目的是提出问题，解决问题。回到今年ASCO的主题：Caring for Every Patient, Learning from Every Patient。感谢那些为临床研究做出贡献的患者，让医生进步，让治疗进步。
联系客服
