EGFR突变的患者中，难免会遇见一些棘手的患者，比如合并HER2且PD-L1高表达的患者。针对这类患者先选TKI治疗还是首选免疫治疗？有研究表明PD-L1高表达的患者可作为EGFR-TKI治疗反应不佳的预后因子，也有研究表明对于EGFR+和PD-L1高表达的患者，应用PD-1/PD-L1似乎更能取得先机，伴有PD-L1高表达的EGFR突变到底是劫是缘？本期肺癌直播间为你带来一例这类患者的诊治经验。
病例详情
基本情况
患者，女，68岁，PS评分：1分。
2018年4月6日湛江当地医院胸部CT示:1.右肺上叶占位性病变; 考虑右肺上叶中央型肺癌合并右侧肺门淋巴结转移。2.右侧胸膜多发小结节影; 性质待定。3.右侧胸膜增厚粘连。
2018年4月10日广东省中医院肺穿刺活检病理诊断: (右肺活检组织)非小细胞肺癌。 注: 该份穿刺标本细胞学形态及免疫组化结果，均无法明确区分腺癌还是鳞状细胞癌，无法明确具体组织学类型。请结合临床分析。免疫组化结果:TTF-1(+)，NapsinA(-)，P63(+)，P40(+)，CK5/6(+)，CK7(+)，CK(+)，Syn(-)，CgA(-)。
肿瘤标记物：CEA 54.72ng/ml，CYFRA 211 88.2ng/ml，SCC 1.9ng/ml，NSE 26.72ng/ml。
其他：无吸烟史；女儿患有肝癌病史。
诊断: 1.肺恶性肿瘤 (cT4N3M1c，IV期)；2.非酒精性脂肪肝；3.肾囊肿。
治疗经过
2018/4/18-2018/6/8，一线：吉非替尼 250mg qd。
2018/6/8复查CT提示原发灶增大，并双肺新增转移病灶，疗效评价：PD。
一线治疗前后，胸部CT对比
2018/6/12-2018/10/26，二线阿法替尼 40mg qd，最佳疗效：SD（缩小15%），PFS：4月。
2018/10/26复查CT提示原发灶增大，双肺转移病灶增多增大，肝S8段新增转移灶，疗效评价：PD。
二线治疗前后，胸部CT对比
2018/10/29，第二次行肺穿刺活检，病理结果同前，NGS检测：EGFR Exon21 L858R错义突变(丰度16.68%)；ERBB2 8号外显子错义突变(丰度84.77%)；ERBB2扩增(CN=12.8)；TP53 6号外显子错义突变(丰度36.06%)。肿瘤组织PD-L1表达（IHC 22C3 pharmDx）：80%。
2018/11/9-2019/1/2，三线：吡咯替尼 400mg qd。
2019/1患者胸背疼痛明显，复查CT提示肺部病灶较前缩小，但肿瘤侵犯右侧第5、6肋骨；全部肿瘤标记物均明显下降。
2019/1/8-2019/3/16，吡咯替尼+贝伐单抗+多西他赛4程，最佳疗效：PR（缩小33%），PFS：3月。
三线治疗及联合治疗后，胸部CT对比
2019/4/16复查CT提示肺内、肝S8病灶较前增大；头颅MR提示小脑新发转移灶，疗效评价：PD。
联合治疗后，胸部及头颅复查
2019/4/19，第三次行肺穿刺活检，NGS检测：EGFR Exon21 L858R错义突变(丰度11.7%)；ERBB2 8号外显子错义突变(丰度79.51%)；ERBB2扩增(CN=9.1)；PIK3CA 10号外显子错义突变(丰度36.27%)；TP53 8号外显子错义突变(丰度28.12%)。
2019/5/10接受第一疗程：吡咯替尼+贝伐单抗+吉西他滨，小脑单发转移灶即将接受伽马刀局部治疗。
肿瘤标志物变化趋势
互动讨论
苏春霞：
复杂多基因突变的肺癌患者，处理比较棘手。以目前的疗效评价，吡咯替尼疗效尚可，肋骨、脑部转移灶可采取放疗控制。患者基线数据HER2基因突变丰度最高，这类患者在已发表的文献中，吡咯替尼无论是pdx模型还是临床试验，相对于阿法替尼和TDM1，疗效最佳，所以目前治疗方案应在保留吡咯替尼的基础上，进行更改。
另外，虽然患者PD-L1表达高，但对于有驱动基因突变的患者，免疫治疗应放在后续治疗中。我国EGFR患者占肺腺癌患者的50%左右，许多患者考虑一线使用免疫治疗，但目前尚无明确的实验数据，包括联合方案及介入时机，周彩存教授也正在开展相关试验。国外探究EGFR患者一线使用免疫治疗或靶向治疗的研究，研究计划入组25例，但入组11例患者后，发现只有1例EGFR突变合并PD-L1高表达的患者在免疫治疗中获益，然而后续发现这例患者为EGFR突变假阳性，同时在入组患者中有2例患者发生严重免疫相关性肺炎导致死亡，此研究也被紧急叫停，这从侧面反映出EGFR突变的患者并不适合免疫单药治疗，且二线或后线治疗也建议免疫联合治疗。
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