公元19世纪，一种被称为“血友病”的疾病给欧洲带来了一场风暴，它向瘟疫一般在欧洲皇室间扩散。此后，血友病也被称为“皇室病”。随着医学的发展，人类逐步了解到这是一种由于凝血因子缺乏而导致的先天性疾病，并定义血友病分为两个亚型，其中缺乏凝血因子VIII被称为血友病A。
自1955年开始，人血VIII因子静脉注射开始用于治疗血友病A，之后冷沉淀、浓缩人血VIII因子、重组人凝血VIII因子相继问世。因子类药物替代治疗成为了血友病的标准治疗手段。这种局面，直至半个多世纪后出现了突破： 2017年11月16日艾美赛珠单抗注射液（Emicizumab）在美国获FDA批准上市，商品名为HEMLIBRA®。2018年12月经NMPA批准在中国上市，获批用于存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏）成人和儿童患者的常规预防性治疗以防止出血或降低出血发生的频率。
艾美赛珠单抗注射液是全球首个获批上市的非因子类血友病治疗药物，其创新的机制无疑将惠及A型血友病患者，尤其是伴有抑制物的患者。但同时，它也为长久以来已形成规范的血友病诊治常规带来挑战，比如，如何应对可能发生的血栓风险？标准凝血功能检测结果会受到艾美赛珠单抗影响，又该如何处理？面对这样的问题，我们应该如何科学的评价以艾美赛珠单抗注射液为代表的血友病新治疗？
——来自七色堇不留名网友的题记
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随着舒友立乐®在中国上市，很多病友都迫切地想了解关于这款药的信息，我也一样。5月底，我在血友之家组织的患教活动中，第一次较为详细地了解了舒友立乐®这款新药：怎么用？风险在哪里？有哪些问题还需要回答？
结合活动里学习到的知识，以及网上搜索的一些资讯，我希望整理出一个系列文章，针对舒友立乐®为大家做一些基本的答疑解惑。
我毕竟不是医学背景的专业人士，在写文章的时候虽然力求信息准确，但无法完全避免偏差。希望看到这篇文章的专家们可以给予指正。
同时也欢迎各位读者积极给与意见和反馈，共同讨论和学习。
最近，关注血友病治疗进展的朋友可能会在网上看见很多关于一种药的讨论，它有时候被叫做910（AEC910），英文会被称为Emicizumab，有人又会叫它Hemlibra，现在又多了中文的称呼艾美赛珠单抗，或者舒友立乐。
其实，这么多个名称，说的都是同一种东西。
它是治疗甲型血友病的一种新药，来自罗氏集团旗下的日本中外制药公司。
ACE910是它在研发时期的代号。
它的化学通用名是Emicizumab，中文译名是艾美赛珠单抗。
作为一种上市的药品，它英文的商品名是Hemlibra®，中文的商品名是舒友立乐®。
血友病是一种凝血障碍类疾病。在发生出血时，血液中包含的十多种凝血因子，通过一系列复杂的反应，就像多米诺骨牌一样一个推一个，最终实现凝血的功能。
甲型血友病，是因为基因变异，导致血液中缺乏一种叫凝血因子VIII（简称八因子）的凝血蛋白。缺了这种因子，凝血反应的多米诺骨牌就断了，凝血就不能实现。
所以，治疗甲型血友病，最直接的方法就是“缺什么，补什么”。既然患者自身不能生产八因子，那就从外界把八因子输进去。
这就是血友病治疗的“替代疗法” – 用因子产品，替代体内缺乏的因子。
基于因子产品（因子浓缩物）的替代疗法是血友病治疗史上的一座里程碑。它让血友病患者从无药可医听天由命，转为有药可以控制病情，不死不残。但是它也有一个很大的缺陷，那就是抑制物的问题。
因子浓缩物，无论是直接从人血中提取，还是通过重组方式获取，本质上都是一种蛋白。外源性的蛋白进入人体，会激发人体天然的免疫反应，一部分患者由此会产生抑制物。简单地说，免疫系统不承认这种外来的蛋白，认为它会对身体造成威胁，因此来一次就清除一次。因此，产生抑制物的患者，需要止血的时候，使用八因子是无效的。
对于这类患者，虽然也有其它药物进行出血治疗，但疗效和费用都并不尽如人意。不管是国外还是国内，很多抑制物患者因为反复出血，身体情况和生活质量都非常不好。
基于这个最直接的问题，科学家们开始探索起了“非替代性疗法”。
顾名思义，这种治疗方法不是“缺什么，补什么”，而是通过一些其它的方式，完善患者体内的凝血机制。
比如，甲型血友病患者体内缺八因子。八因子在凝血过程中的功能是在发生出血时，将活化的凝血因子IX（九因子）和凝血因子X（十因子）结合在一起，这是实现凝血的关键步骤。那么既然没有八因子，是否可以有另一种物质，代替八因子的功能，把九和十结合在一起呢？
这就是舒友立乐®的原理。它所具有的双特异性结构，就像两条手臂一样，一手拉着活化的九因子，一手拉着十因子，代替了八因子的功能，让十因子活化，使凝血过程顺利往下进行。
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其实“非替代性疗法”除了这种方式，还有其它多种可能性。关于这类疗法的原理和药品进展，可以参考这篇文章：2018血友病治疗新进展（2）非替代性疗法
舒友立乐®在临床实验中获得了很好的疗效。
HAVEN1研究主要分析结果表明，12岁及以上的甲型血友病抑制物患者，在接受每周一次舒友立乐®皮下注射预防性治疗后，与未接受预防性治疗的患者相比，年化出血率（一年中平均出血次数）为2.9，零治疗出血率（完全没有发生需要治疗的出血的人数比例）达62.9%。
HAVEN2研究主要分析结果表明，12岁以下的甲型血友病抑制物儿童患者，中位接受舒友立乐®每周一次预防治疗58 周后（范围：17.9–92.6 周），年化出血率（一年中平均出血次数）仅0.3，零治疗出血率（完全没有发生需要治疗的出血的人数比例）达77%，没有一名患者出现3次以上的治疗性出血事件。
舒友立乐®相比现有的替代治疗方法，有几个好处：
它可以皮下注射，使用方便。可以避免长期静脉注射对于血管的伤害，也使家庭治疗和自我注射进一步变为可能。
它的半衰期是30天。而目前的八因子产品半衰期在8-12小时，长效八因子也只能达到18小时左右。更长的半衰期意味着更少的注射频率。患者可以从现在的2-3天一针，改善为每周一针，甚至更长。
因为半衰期更长，它的预防治疗效用更加稳定。
使用八因子进行预防治疗，体内的因子浓度是随着时间有波峰波谷的：输完因子后浓度最高，然后逐渐下降，两三天后到最低（1%），然后再次输因子。如果使用舒友立乐®进行预防治疗，在到达一定浓度之后，维持给药频率，那么药物浓度将稳定在同一个水平范围，因此对患者的保障也更加稳定。
这样一款新药的出现，对于甲型有抑制物的血友病人来说，有了新的治疗方法，可以极大地减少出血，提高生活治疗。
对于没有抑制物的甲型血友病人来说，也在现有的因子治疗方法上，多了另外一种选择，疗效更长更稳定，使用也更方便。
2017年11月，舒友立乐®被美国食品药品监督管理局（FDA） 批准用于甲型血友病有抑制物患者的常规预防性治疗，并后续在超过23个国家获得了类似批准。
2018年10月，它被美国食品药品监督管理局（FDA） 批准用于甲型血友病无抑制物患者的常规预防性治疗。
2018年11月30日，它被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于甲型血友病有抑制物的成人和儿童患者的常规预防性治疗。
在中国，本药物用于无抑制物患者的批准正在申报过程中。
舒友立乐®的基本使用方法如下：
基本说明：
仅限于甲型血友病患者（中国目前仅限于抑制物患者）
只能用于预防治疗，不能用于按需治疗
必须严格按照2-8度冷藏保存
在开始使用舒友立乐®前24小时，必须停止使用所有的旁路药物（比如凝血酶原复合物、重组七因子等）。
使用前，请详细阅读药物说明书。
使用方法：
舒友立乐®实行每周一次皮下注射。
剂量根据患者的体重进行计算，分为起始剂量和维持剂量。
注射部位包括：肚脐周围（肚脐5厘米范围以外），前臂外侧，和大腿（前侧中部）
前4周
3毫克/公斤体重
每周一次
第5周开始
1.5毫克/公斤体重
每周一次
价格：
舒友立乐®在中国的售价为270元/毫克。目前上市的规格为30毫克/支，价格是8100元。
作为一种与以往治疗方式完全不同的新药，舒友立乐®的使用并不是没有风险的。
目前已经看到的风险/有待解决的问题其实还有很多，主要包括：
起效时间
鉴于舒友立乐®长达30天的半衰期，它虽然在输入身体后就开始起效，但一般需要7-14天才能达到峰值浓度，4周才能进入浓度的稳定期。同时它在停药后，需要长达6个月的时间才能够完全从身体中代谢出去。
这也是为什么它不能用于按需治疗的原因之一：无法快速达到有效浓度进行止血。
针对舒友立乐®的抗体风险
舒友立乐®虽然不同于凝血因子，但仍然是一种人体正常运作之外的生物制剂，进入身体后并不能完全避免免疫反应。也就是说，有产生舒友立乐®抗体的可能性（这种情况下用舒友立乐®就没有效果了）。
事实上，在它的临床试验过程中，就有一例患者是因为产生了它的抗体而停药的。当然这个比例并不大，小于1%，但并不是完全没有。
使用舒友立乐®进行预防治疗，并不能让凝血水平达到和正常人一样
在预防治疗中使用的安全剂量，如果勉强折算成八因子水平的话，大约在20%-25%（目前尚无两者等量折算的方法），仍然低于正常人50%-100%的水平。
因此，使用舒友立乐®进行预防治疗的过程中，如果发生突破性出血（外伤等）或者其它需要提升因子水平的情况，仍然需要使用其它的药物——无抑制物患者可使用八因子，抑制物患者推荐使用重组七因子（使用凝血酶原复合物有血栓风险，应谨慎）。
使用舒友立乐®进行预防治疗，如果发生突破性出血（如外伤），用药必须由有经验的医生进行
八因子作为人体固有的成分，在人类上千万年的进化过程中，已经形成了一套非常成熟的调节机制，达成凝血平衡。然而作为一种双特异性抗体，舒友立乐®在人体内的调节系统目前还不清晰，也就是说，如果使用的量大了，身体是没有“刹车”能把它降下来的，只能等它自然代谢。
在这个前提下，如果发生突破性出血，进行联合用药，患者体内舒友立乐®的含量、八因子的用量（无抑制物患者）、重组七因子或凝血酶原复合物的用量（有抑制物的患者），都需要经过谨慎计算和密切监控。
在临床实验中，曾经监测到联合用药时，由于凝血酶原复合物使用过量，而激发身体产生血栓事件。（舒友立乐®的原理是桥接九因子和十因子，而凝血酶原复合物中的主要成分中除了二、七因子之外，就是九因子和十因子。大量的九、十因子在体内尚未代谢掉的舒友立乐®的作用下，使血液处于高凝状态，产生血栓。）
鉴于以上，在新药刚开始在国内推广的现阶段，舒友立乐®的使用建议在经过相关培训的医生的指导下，谨慎进行。患者进行家庭治疗的条件还不太成熟。
从长远看，由于用药更加方便，舒友利乐®让家长和孩子更容易在家庭使用，可以在专业医生的指导和监护下开展家庭自我治疗，更好地提升生活质量。
具体的用药原则将在后续文章中探讨。
作为一种新药，舒友立乐®的使用方法需要严格按照规范进行。同时也还有很多问题有待解决，比如检测指标、大数据样本等等。并且，作为患者，在新药出现后，对于治疗方案的选择有什么样的可能性？诸多问题，我也会在后续文章中一一探讨。
更多内容，敬请期待后续文章:
第二篇：舒友立乐®在临床使用中有待解决的问题
第三篇：舒友立乐®的推荐治疗方案
第四篇：有/无抑制物的甲型血友病患者的治疗：新的选择和新的问题
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