免疫治疗使脑转移患者获益,还要从临床试验结果加以验证,在NSCLC免疫治疗的临床研究中,虽然绝大多数并未排除脑转移患者,但对纳入的脑转移患者进行了严格的限定,要求无需使用激素治疗,或排除有症状脑转移和癌性脑膜炎的患者。
我们从I期、II期和III期临床试验分别来看研究结果。
I期临床试验
-NSCLC免疫治疗-
对于I期临床试验,CheckMate012是一个I期多队列临床研究[12],其中一个队列针对脑转移患者,纳入≥1个无症状CNS转移,未进行局部治疗的NSCLC接受Nivolumab治疗,入组的12例患者中1例获得完全缓解(complete response, CR),1例获得部分缓解(partial response, PR),ORR为16.7%,中位OS为8.0个月,中位PFS为1.6个月。
Nivolumab对于无症状脑转移NSCLC患者有获益趋势。
II期临床试验
-NSCLC免疫治疗-
对于II期临床试验,一项针对未经治疗、至少1个5 mm-20 mm无症状的脑转移灶非小细胞肺癌(NSCLC)患者(PD-L1表达≥1%)的单臂Pembrolizumab临床研究显示[13],18例NSCLC患者中,6例(33%)患者达到颅内缓解。
Pembrolizumab对未经治疗的无症状脑转移NSCLC患者有获益趋势
III期临床试验
-NSCLC免疫治疗-
对于III期临床试验,汇总三项临床研究CheckMate 017(III期研究)、CheckMate 057(III期研究)、CheckMate 063(II期研究)分析Nivolumab治疗伴有脑转移的NSCLC[14]。
这三项研究总共纳入971例患者,对于Nivolumab组544例患者,其中脑转移患者46例,多西他赛组427例,其中脑转移患者42例。
对脑转移患者进行亚组分析发现,Nivolumab组和多西他赛组3个月出现脑转移新病灶的比例为7%和12%。
6个月出现脑转移新病灶的比例分别为13%和17%。
中位OS分别为8.4个月和6.2个月。
Nivolumab与多西他赛化疗相比,治疗无症状稳定和经治脑转移有提高OS和降低颅内新病灶发生的趋势。
对于III期临床试验,还有一项分析Atezolizumab对比多西他赛治疗经治脑转移NSCLC患者的OAK研究[15],脑转移入组要求是无症状、既往局部治疗稳定。
对于Nivolumab组425例患者,其中脑转移患者38例,多西他赛组427例,其中脑转移患者47例。
Atezolizumab对比与多西他赛治疗脑转移患者可以降低39%的疾病进展风险,减少46%的死亡风险[16]。Nivolumab与多西他赛化疗相比,治疗对于无症状、既往接受局部治疗稳定的脑转移患者有OS获益。
从临床试验中我们能看到预期的疗效获益,但是入组的患者人数较少, 需要更多的数据加以验证。
古斯塔夫医学中心纳入2012年11月至2018年5月来自5家法国中心和1家荷兰中心接受免疫治疗的NSCLC患者[17]。
回顾性分析基线伴/不伴脑转移的NSCLC患者在接受免疫治疗后的ORR、OS、PFS等结果,基线未伴脑转移和伴脑转移患者的ORR分别为22.7% vs 20.6%,颅内ORR(伴有活性脑转移)为27.3%,颅内病灶的响应率高于整体响应率,同时也发现基线伴脑转移患者较基线不伴脑转移患者更易发生颅内PD,活性脑转移患者较稳定脑转移患者更易发生颅内PD。
参考文献
[12] Jonathan WG, Lucio C, Everett EV, et al. Nivolumab in patients with advanced NSCLC and central nervous system metastases. J Clin Oncol, 2016, 34 (suppl): abstr 9038.
[13] Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016, 17(7): 976-983. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30053-5.
[14] Jonathan WG, Lucio C, Everett EV, et al. Nivolumab in patients with advanced NSCLC and central nervous system metastases. J Clin Oncol, 2016, 34 (suppl): abstr 9038.
[15] Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicenter randomized controlled trial. Lancet, 2017, 389(10066): 255-265. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32517-X.
[16] Barlesi F, Park K, Ciardiello F, et al. Primary analysis from OAK, a randomized phase III study comparing atezolizumab with docetaxel in 2L/3L NSCLC. Ann Oncol, 2016, 27(Supple 6): vi552-vi587.
[17] L Hendriks, et al. 2018 WCLC, abstract MA08.09.
作者:李峻岭
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