导语
看过无数篇凋亡小体相关的文献，倏然看到炎症小体，是不是有些不适应？炎症小体的研究目前只有短短十几年，但在近几年已经成为了研究热门趋势之一。如果你对细胞炎症、细胞程序性死亡领域感兴趣，炎症小体是你不得不了解的关键词。
作为炎症反应的重要组成部分，炎症小体在2002年被发现以后就一直是免疫和炎症疾病领域的重点研究对象。炎症小体（Inflammasome）是由胞浆内模式识别受体(PRRs)参与组装的多蛋白复合物，主要包含受体蛋白（即PRRs）、接头蛋白ASC（也称为TMS1）以及下游的Caspase-1。受体蛋白被激动剂激活后，会随之吸引ASC和caspase-1组装成直径可达微米级的炎症小体，从而诱导caspase-1自切割并活化。活性caspase-1一方面促进包括白细胞介素-1β（IL-1β）和-18（IL-18）在内的多种促炎性细胞因子的成熟和分泌，另一方面引发一种程序性炎性细胞死亡，即细胞焦亡（Pyroptosis）（图1）。
炎症小体的受体蛋白包括NOD样受体(NLR)家族成员（如NLRP1， NLRP3，NLRC4等）以及来自HIN200家族的AIM2。NLR家族成员是构成炎症小体的一大类受体蛋白，它们大多数含有LRR（Leucine-rich Repeat）结构域，可以识别细胞内一系列的“危险”信号。
图2：NLR家族成员结构示意图【1】
大部分炎症小体只会被一种或少数几种高度特异的激动剂激活，但NLRP3是一个例外，它能够对数量繁多并且在来源、化学组成、结构性质上都毫无关联的激动剂做出反应，因此它的功能范围也是所有炎症小体中最为广泛的，是大家研究最多也最深入的一个代表。NLRP3激动剂不仅包括来自入侵病原体的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）（例如细菌RNA、细菌多肽类抗生素和流感病毒离子通道蛋白），还有受损机体自身产生的损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）（例如ATP），以及多种跟疾病密切关联的分子（例如阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白（amyloid β）以及动脉粥样硬化中的胆固醇结晶（cholesterol crystal））等等。因此，NLRP3炎症小体在病原体感染、自身炎症反应、神经退行性疾病、癌症、2型糖尿病等多种人类疾病中都发挥着举足轻重的作用【2-7】。
NLRC4炎症小体特殊之处在于不含PYD结构域而含有CARD结构域，也就意味着其不需要ASC蛋白作为“桥梁”而可以直接通过CARD:CARD相互作用和效应蛋白连接。对细菌鞭毛蛋白和细菌保守的 type II 型分泌系统 (TTSS) 的组分作出的应答，NLRC4 (IPAF) 炎性体形成【8-12】。配体检测和配体依赖型 NLRC4 寡聚化和炎性体激活需要【13,14】蛋白 NAIP 家族。在小鼠中，NAIP5 和 NAIP6 与鞭毛蛋白有关，而 NAIP2 与 TTSS 杆蛋白发生相互作用【13,14】。NAIP 可识别人体内的 TTSS 针蛋白 Cprl 【14】。另外，PKCδ 对细菌感染作出应答使 NLRC4 磷酸化，而合一磷酸化对炎性体组装和 caspase-1 激活 是必要的 【15】。
而AIM2则是一类DNA感受器，可以通过它C端HIN200结构域识别并结合自体或异体的DNA，这一过程是不依赖序列就能完成的。而IFI16炎症小体被认为可以在细胞核内识别一些病毒如KSHV的DNA，其结构和AIM2类似，都需要ASC作为“桥梁”发挥连接作用【16-18】。
图3 几种常见炎症小体的结构组成示意图
另外，炎症小体的组装离不开早期炎症信号诱导的受体蛋白（如NLR家族成员，AIM2等）、接头蛋白ASC/TMS1、pro-IL-1β 和 pro-IL-18等分子的表达增强，因此，大家常常会通过WB来检测这些分子的表达变化。
Caspase-1 又被称为白介素-1ß 转化酶 (ICE/ICEα) ，是一种 I 类半胱氨酸蛋白酶。与Caspase-1功能接近的Caspase还包括 caspase-4、-5、-11 和 -12，它们一起构成Caspase-1亚家族。Caspase-1 能够将炎症细胞因子（如 pro-IL-1ß 和干扰素-γ 诱导因子 (IL-18)）裂解成成熟蛋白 【19，20】。与其他半胱天冬酶一样，caspase-1 通过酶原蛋白水解被激活，产生一个由两个活性亚基 （p20 和 p10）组成的四聚体。Caspase-1 具有巨大的氨基末端前体域，此区域包含一个半胱天冬酶募集区域 (CARD)。Caspase-1 过表达会诱导细胞凋亡 【21】。Caspase-1 缺失小鼠在凋亡方面没有严重缺陷，但在 pro-IL-1β 蛋白的成熟过程中有缺陷，而且这类小鼠可抵抗内毒素休克【22，23】。研究发现，caspase-1 至少有六种同工型，其中包括 caspase-1 α、β、γ、δ、ε 和 ζ (6)。多数 caspase-1 同工型（α、β、γ 和 δ）生成的产物在 30-48 kDa 之间，并通过过表达诱导细胞凋亡。Caspase-1 ε 通常只包含 p10 亚基，不会诱导细胞凋亡，可作为一种显性失活蛋白。Caspase-1 中广泛表达的 ζ 同工型会诱导细胞凋亡，并且与 α 同工型相比，缺乏 39 个氨基末端残基【24】。caspase-1 通过炎症小体的寡聚化分子平台激活，此中包含 caspase-5、Pycard/Asc 和 NALP1【25】。
Interleukin-1β (IL-1β) 是caspase-1 的重要靶标之一，也是一个参与许多免疫和促炎性反应的多功能细胞因子【26】。它主要由激活的单核细胞和巨噬细胞产生。它通过各种接头蛋白和激酶发出信号，从而激活大量下游靶标【27-31】。人 IL-1β 可以合成为 31 kDa 前体。为了获得活性，前体必须在 Asp116 和 Ala117 位点之间被 caspase-1 剪切产生 17 kDa 成熟形式 【32，33】。IL-1β 17 kDa 成熟形式的检测是衡量 caspase-1 活性的一个很好指标。
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该产品的特点：
用于检测人样品当中的NLRP3、NLRC4、AIM2、ASC/TMS1、Caspase-1（包含前体和切割活化型）、IL-1β（包含前体和成熟型）等多个分子；
小包装抗体，经济实用；
非常适合于初期炎症小体相关和caspase-1激活引起的炎症的信号通路的探索。
小编点评
炎症小体是细胞焦亡以及其激活caspase-1引起的IL-1β分泌的炎症反应的重要调控因素。除此之外，Gasdermin D也是细胞焦亡下游信号通路的重要靶点，在各个领域中发挥的作用正亟待揭晓，也是目前研究的热点之一。
提示
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参考文献
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