编者按：卵巢癌是中国女性常见恶性肿瘤之一，根据WHO Globocan 2018的数据，2018年我国新发卵巢癌约5.3万例，死亡约3万例，70%的患者确诊时就是晚期，且容易复发，严重威胁女性健康。随着近年精准治疗发展，以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂已成为卵巢癌患者全新标准选择。2019年ASCO会议期间，多项相关数据公布，进一步巩固了奥拉帕利在卵巢癌治疗中的地位。6月3日，中山大学孙逸仙纪念医院的林仲秋教授，北京大学人民医院崔恒教授，北京大学肿瘤医院高雨农教授及多位妇瘤学者在大洋彼岸的芝加哥举行圆桌会议，对最新数据展开深入的讨论交流，剖析奥拉帕利在卵巢癌治疗的一线前沿进展。
林仲秋教授：SOLO-1，奏响奥拉帕利在不同亚组卵巢癌的维持治疗和中国患者应用的前奏
2019 ASCO
中山大学教授、中山大学首届名医
中山大学孙逸仙纪念医院（附属第二医院）妇产科主任兼妇科肿瘤专科主任
中国抗癌协会妇瘤专业委员会常委
广东抗癌协会妇瘤专业委员会主任委员
中华医学会广东妇产科学会副主任委员
SOLO-1研究是奠定了卵巢癌一线维持治疗的重磅研究，本次ASCO会议对其中国患者队列数据和亚组数据进行了更新。该研究在2018年10月21日首次于ESMO会议公布，同日新英格兰杂志在线同步发表，立即引起轰动。该研究是第一项评价奥拉帕利用于BRCA1/2突变的晚期卵巢癌含铂化疗后一线维持治疗的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心大型III期临床研究。
研究对入组的391例患者按2:1随机分组后分别给予奥拉帕利和安慰剂进行维持治疗，3年随访结果显示安慰剂组中位PFS为13.8个月，奥拉帕利组3年PFS达60.4%，尚未达到中位PFS，预计将达到51个月，复发风险降低70%，将大大推迟复发时间。亚组分析显示，BRCA1和BRCA2突变患者均能从奥拉帕利一线维持治疗中获益，BRCA2突变患者可能获益更多，但由于研究入组的BRCA2突变患者仅占27%，样本量较小，结果仍需进一步验证。另外在不同手术和肿瘤负荷的患者亚组中，无论患者是初始减瘤术还是间歇性减瘤术、术后是否存在残留、化疗后是CR还是PR，使用奥拉帕利维持治疗均能取得更好的效果。值得一提的是，既往研究中认为III期患者初始减瘤术后无残余病灶的低危患者无需用药，而SOLO-1亚组分析证实此类患者也能从奥拉帕利维持治疗中显著获益。
无论一线手术时机和术后肿瘤负荷，患者均能从奥拉帕利维持治疗中获益
中国队列共有64例患者，奥拉帕利组44例，安慰剂组22例。中位随访30个月的疗效和总体数据接近。虽然目前数据仍不成熟，研究者评估数据显示安慰剂组PFS为9.3个月，奥拉帕利组未到达中位PFS，依然可以看到奥拉帕利的疗效与总体数据接近。在安全性方面，我国患者人群耐受度与国际数据接近，奥拉帕利组中断治疗的患者中国队列有56.8%的，总体数据为52%；因不良反应终止治疗中国队列为6.8%，总体数据是12%。最常见不良反应为恶心和贫血，常见不良反应数据相对全球数据略高，可能是由于中国患者例数太少或用药剂量对国人相对较大引起，需要进一步扩大人群验证。
总之，SOLO-1研究奠定了BRCA突变人群中奥拉帕利维持治疗的地位，不同BRCA突变状态、不同手术时机、肿瘤负荷、化疗结局的患者均能从奥拉帕利的使用中获益。中国队列数据从疗效和安全性上与研究总体数据保持一致，为奥拉帕利在中国卵巢癌患者的维持治疗提供了有效的依据。
崔恒教授：SOLO-3 & CLIO，奥拉帕利对比化疗治疗铂敏感和铂耐药卵巢癌患者的疗效
2019 ASCO
北京大学人民医院 妇产科妇科肿瘤中心主任
中华妇产科学会常委妇科内镜学组成员
中华妇科肿瘤学会副主任委员
中国医药生物技术协会理事等
发表学术论文200余篇
获国家发明专利4项，美国专利1项
获省部科技进步奖5次教育部科技发明一等奖
国家科技进步二等奖（第三完成人）各1次
今年ASCO公布了SOLO-3研究和CLIO研究分别就铂敏感复发和铂耐药患者的维持治疗进行探索，发现了奥拉帕利取代非铂化疗的可能性。
SOLO-3主要针对gBRCA突变铂敏感复发卵巢癌的患者进行奥拉帕利和其他单药化疗方案3线以上治疗的对比研究，该研究于2014年开始设置时，尚无3线后标准方案，且3线以后铂敏感复发患者多数不耐受含铂化疗，故化疗方案选了脂质体阿霉素、紫杉醇、吉西他滨、拓扑替康。
结果显示，总体人群ORR奥拉帕利组是72%，单药化疗组为51%；完全缓解率奥拉帕利较化疗组提高3倍，分别为9%和3%。3线化疗患者群中奥拉帕利组和单药化疗组的ORR分别为85%和62%，3线后治疗这一数据分别为59%和39%。随着治疗线数的增加，奥拉帕利相对化疗的疗效越好，同时也提示奥拉帕利的线序越提前，患者的生存获益越高。奥拉帕利中位PFS为13.2个月，对照组为8.5个月，HR=0.49，延长了5.3个月的复发时间，降低了51%的复发风险。 中位到下一次治疗时间（TFST）分别是15.1个月和10.2个月。在进展后不限定用药选择时，仍有27%的患者选择奥拉帕利，进而观察到此阶段奥拉帕利PFS为23.6个月，对照组19.6个月。因为目前数据尚不成熟，OS暂未观察到。在安全性方面奥拉帕利与既往报道一致，常见的不良反应主要包括恶心、乏力、贫血。所以，BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者选择奥拉帕利替代非铂化疗的疗效和安全性得到验证。
CLIO研究是针对复发卵巢癌患者奥拉帕利单药对比化疗的随机开放标签的Ⅱ期研究。该研究设计分为铂敏感和铂耐药两组，本次ASCO主要对其铂耐药复发的110例患者数据进行公布，其中3线以上治疗的患者奥拉帕利组有80%，化疗对照组有54%，而结果显示化疗组ORR仅为6%，奥拉帕利组提高到18%，亚组分析显示gBRCA突变患者使用奥拉帕利ORR可达到36%（gBRCA突变阴性患者为13%），显示了BRCA突变的铂耐药复发卵巢癌患者使用奥拉帕利作为首选用药的可能性。
高雨农教授：孜孜以求，PARP抑制剂联合抗血管生成药和免疫治疗前景
2019 ASCO
北京大学肿瘤医院妇科主任
中华医学会妇科肿瘤学分会常委
中国抗癌协会妇科专业委员会常委
北京医学会妇科肿瘤学分会常委
中国老年学和老年医学会妇科分会常委
中国医促会妇产科学会副主任委员
中华医学会老年学会委员
在PARP抑制剂高歌猛进的今天，一系列抗血管生成和免疫治疗与之联合的探索在本次ASCO会议上公布，为临床诊疗提供了新的思路。
第一个思路是联合西地尼布：一项入组90例患者的多中心II期研究证实铂敏感复发卵巢癌使用奥拉帕利联合西地尼布(VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂)能显著改善PFS和OS，奥拉帕利联合西地尼布相对于奥拉帕利单药中位PFS分别为16.5个月和8.2个月，中位OS分别为44.2个月和33.3个月，亚组分析显示在非BRCA突变人群中，联合用药获益更为显著，中位PFS分别为23.7个月和5.7个月，中位OS分别为37.8个月和23个月。
EVOLVE研究入组34例患者，在使用PARP抑制剂进展后再次使用奥拉帕利联合西地尼布，对铂敏感患者，16周的PFS比例达到54.5%，1年OS的比例达到81.8%；对铂耐药患者，16周PFS的比例达到50%，1年OS的比例为64.8%，同样改善了患者生存。
第二个思路是联合贝伐单抗，AVANOVA2研究对97例有可测量病灶的铂敏感复发卵巢癌患者分别给予尼拉帕利+贝伐单抗和尼拉帕利单药。联合用药组中位PFS为11.9个月，单药组为5.5个月， 亚组分析显示不同的HRD和BRCA突变状态均能从联合用药组获益，尤其是野生型的患者获益更多。从安全性来看，联合用药方案3度以上高血压、深静脉血栓和蛋白尿发生率更高，此类不良反应多来自于贝伐单抗的使用。
另外还有两个值得期待的研究，一是PAOLA-1研究，奥拉帕利加贝伐单抗对比安慰剂加贝伐单抗对晚期卵巢癌维持治疗的效果，预计结果将在今年ESMO进行公布。二是DUO-O研究，探索化疗后不同单抗药物搭配的组合，该研究按患者BRCA突变与否分成两组，BRCA突变组在化疗+德瓦鲁单抗±贝伐单抗治疗后，使用德瓦鲁单抗+奥拉帕利±贝伐单抗维持；非BRCA突变组按1:1:1分为ABC三组，A组在化疗+贝伐单抗+安慰剂治疗后使用贝伐单抗+安慰剂维持；BC组在化疗+贝伐单抗+德瓦鲁单抗治疗后，分别给予贝伐单抗+德瓦鲁单抗+安慰剂和豪华阵容贝伐单抗+德瓦鲁单抗+奥拉帕利进行维持。期待以上研究结果的公布能带来新的诊疗思路。
所以，目前在复发性卵巢癌患者诊疗中，已有Ⅱ期临床研究证实了PARP抑制剂联合抗血管生成药物的疗效，大规模的PARP抑制剂联合抗血管生成药和免疫治疗药物的Ⅲ期临床研究正在进行，将为临床治疗提供更多思路。
林仲秋教授：为计深远，PARP抑制剂将为患者提供更多选择
2019 ASCO
目前，国内临床部分患者已经开始使用奥拉帕利或其联合贝伐单抗的方案，并为患者带来了既往治疗手段不能带来的获益。随着本次ASCO中SOLO-1中国数据、亚组数据，SOLO-3、CLIO、Evolve等一系列数据的更新，PARP抑制剂的应用蓬勃发展。而本次ASCO会议最大一个收获是CLIO、SOLO-3研究为PARP抑制剂直接替代化疗提供了思路；未来随着更多数据的公布，中国人群用药的进一步探索，PARP联合不同的靶向药物的研究，将会为患者提供更多的选择。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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