许婷a，冯艾薇a 翻译；王晰程a,b 审校
a 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科；b 中国临床肿瘤学会（CSCO）翻译小组
摘要：研究发现免疫治疗有着不同于传统的细胞毒药物治疗和靶向治疗的肿瘤应答和进展模式。免疫治疗的重大突破在于对一部分晚期肿瘤患者即使在停止免疫治疗后仍能够维持持续的疗效。文献对持久应答还没有标准化定义，产生持久应答需要达到的治疗时间也尚不清楚。但是，免疫治疗对大部分患者是无效的。早期研究在进展期黑色素瘤的患者中发现存在假性进展，也就是在肿瘤增大之后出现病灶的缩小，这一发现支持我们在一部分患者即使出现了疾病进展也可以继续应用免疫治疗。总体来说，假性进展出现的比例不超过10%，这意味着免疫治疗对大部分出现疾病进展的患者是无效的。进展后继续免疫治疗需要谨慎的选择一部分有临床获益且没有明显免疫治疗治疗相关毒副作用的患者。相反地，一些研究团队报道了4%~29%的患者出现了超进展的现象。这一现象还需要在随机对照临床试验中进一步证实。超进展的患者需要及时终止免疫治疗并积极调整为其他可能有效的治疗方案。最后，还有部分患者出现分离的应答反应，即部分病灶缩小，部分病灶增大。对于增大的病灶可以考虑手术或者放疗等局部治疗。为了更好地捕捉免疫治疗带来的获益，（研究人员）提出了一些新的免疫治疗专属的评效标准，但是这些标准适合评估假进展，但是对其他应答模式，例如超进展、分离式应答等的评价则存在缺陷。（因此）经典的RECIST标准仍是临床上评价免疫治疗应答反应的合理有效工具。
关键词：免疫治疗，假性进展，进展后治疗，持久应答，超进展，应答评估
包括抗CTLA-4、PD-1、PD-L1单抗在内的免疫检查点抑制剂（ICIs）是肿瘤学的重大突破，在多种晚期肿瘤的治疗中改善了患者的总生存期。由于肿瘤细胞可以通过表达抑制性免疫检查点如CTLA-4或PD-1诱导免疫耐受，逃避肿瘤特异性T细胞的杀伤作用并导致疾病进展，于是研究人员希望通过抗CTLA-4或PD-1/PD-L1单抗特异性阻断这些免疫检查点从而激活抗肿瘤免疫应答。免疫治疗特殊的作用机制导致其具有不同于化疗和靶向治疗的肿瘤应答模式。在治疗停止后免疫治疗还可保持持久应答，挑战了既往对于晚期肿瘤持续治疗直至肿瘤进展的理念。
第二种非典型的应答模式是假性进展，在晚期黑色素瘤中发现部分患者在疾病进展后出客观应答。最近，文献也提出了超进展的概念，也就是说免疫治疗可能对于部分患者来说是弊大于利的，这对临床实践来说具有重要意义。最后，部分患者还可能出现分离式应答，部分病灶缩小的同时其他病灶继续增大。对于增大的病灶的如何选择局部治疗是下一步需要解决的问题。
在本篇文章中，我们将会回顾免疫治疗中这些新型的应答模式以及他们的临床意义。同时也会概述目前已有的不同免疫治疗相关标准以及它们在临床决策中的应用价值。
由于免疫检查点抑制剂是通过恢复肿瘤浸润T细胞的免疫功能、刺激肿瘤特异性免疫反应发挥作用，因此，即使在停药后免疫治疗应该是持续的应答反应。但是研究也发现在延迟复发的黑色素瘤患者肿瘤活检组织中出现了耐药突变。即使免疫持续治疗但是由于这些耐药突变引起肿瘤细胞抗原谱的改变、干扰素信号通路以及抗原呈递功能的缺陷最终导致了不能持续应答。此外，在肿瘤抗原持续存在、T细胞严重耗竭情况下，单独阻断PD-1信号通路不足以持续活化耗竭的T细胞，还需要获得一个特定的表观遗传学模式，以形成最低限度的免疫记忆。
持久应答暂时还没有标准的定义（图1）。在晚期黑色素瘤中，最先报道了长期生存结果的免疫检查点抑制剂是伊匹木单抗，经过长达10年的随访后发现治疗3年后总生存期曲线达到了平台期，生存率为21%。在KEYNOTE-006研究中伊匹木单抗的4年生存率为36%，文献报道的纳武利尤单抗治疗的5年生存率为34%，帕博利珠单抗的4年生存率为44%。纳武利尤单抗治疗经治晚期非小细胞肺癌患者5年生存率在16%左右，其治疗晚期肾细胞癌患者的3年生存率为44%。
▲ 图1. 免疫治疗应答和进展模式。SD，疾病稳定；PR，部分缓解；CR，完全缓解。
近期汇总了多个免疫检查点抑制剂III期对照临床试验的meta分析评估了不同种类药物的持久应答率。作者将持久应答定义为PFS超过同一研究中总体患者PFS的3倍以上。这一方法克服了患者人群偏倚，尤其是瘤种以及治疗线数的差异。但是，这一标准是否与总生存期相关还需要进一步证实。接受免疫检查点抑制剂治疗的患者出现持久应答的比例是接受化疗或靶向对照治疗患者的2.3倍（25% vs 11%）。多因素分析还发现转移性肿瘤的患者一线治疗中出现持久应答的比例更高。本研究也强调了持久应答不仅仅存在于免疫检查点抑制剂的治疗中。
有少数研究尝试探索持久应答的生物标志物。对于接受纳武利尤单抗的非小细胞肺癌患者中，持久应答（自治疗开始存活超过5年）更多地发生在现时吸烟者和曾吸烟者（88% vs 6%无吸烟史患者）、肿瘤细胞PD-L1表达大于1%（70% vs 30% PD-L1表达小于1%患者）、以及根据RECIST标准评效至少为部分缓解的患者中（75% vs 12%评效进展患者）。不过，肿瘤PD-L1阴性的患者也有部分出现持久应答，因此PD-L1的表达似乎并不是持久应答可靠的生物标志物。一项黑色素瘤单药抗PD-1治疗或联合伊匹木单抗治疗的回顾性研究发现，治疗1年后18F-FDG PET-CT表现为代谢完全缓解往往预示着持久应答。78名代谢完全缓解的患者中有75名（96%）在停止治疗14.5个月后仍然持续应答。
持久应答的存在向我们提出了治疗持续时间的问题。伊匹木单抗的给药方案是每周给药一次共用4次。而临床研究中抗PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂的给药时间从1年到直至疾病进展不等。在部分临床研究中，治疗1~2年以上未出现疾病进展的患者在停药进展后可以再次应用原免疫检查点抑制剂治疗。
少量研究报道了停止治疗且疾病进展后再次给予相同的免疫检查点抑制剂的疗效（表1）。总体来说，只有不到25%的患者治疗有效。一项随机对照临床试验将免疫治疗超过1年未出现疾病进展非小细胞肺癌患者分为继续治疗组和终止治疗组。两组患者PFS及OS的风险比分别为0.43（95% CI：0.25~0.76）、0.63（95% CI：0.33~1.20），也就意味着治疗1年后停药对于非小细胞肺癌患者来说为时过早。
因合并严重免疫相关不良事件（immune related adverse events，iAE）而终止免疫治疗的患者再次应用免疫治疗时如何避免免疫相关毒性的问题尚未得到解决。在一项回顾性研究中，因严重的伊匹木单抗相关不良反应而接受免疫抑制剂治疗的患者在后续抗PD-1治疗中iAE的复发率仅有3%。另一项研究总结了存在PD-1/PD-L1相关免疫不良反应并再次应用免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌患者。38名合并严重iAE的患者中有48%的患者再次治疗后并未发生iAE，26%的患者出现与既往相同的不良事件，26%的患者出现了新的不良事件。另一项研究对比了因iAE而终止纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者和并未因免疫毒性停止治疗的患者的疗效，发现两组患者之间的疗效是类似的。临床研究的前瞻性数据上不能明确回答这一问题。能否重新开始免疫检查点抑制剂治疗需要综合考量iAE的严重程度、患者的PS评分、替代治疗的可行性以及免疫检查点抑制治疗的有效率，但是对于既往发生致命性iAE的患者禁止再次进行免疫治疗。
在免疫治疗出现之前，转移性实体瘤终止治疗后的持久应答似乎是一个可望而不可即的目标。关于最佳的治疗持续时间、治疗的目标（完全缓解或部分缓解）以及维持相应的疗效多久后方可停止治疗现在并没有定论。在缺乏随机对照临床试验数据的情况下，停止免疫治疗的时机需要医生与患者共同决策。一旦停止治疗后疾病进展，患者是否应该重新尝试原有的免疫治疗药物还有待进一步讨论（表2）。（当然）这些问题最终都需要通过临床研究来回答。
细胞毒药物直接杀伤肿瘤细胞缩小肿瘤延长患者生存。因此根据RECIST标准，疾病进展被定义为病灶体积的增大或出现新病灶。一些靶向治疗并不能够缩小肿瘤体积但仍能够改善预后。尤其是抗血管靶向药能够引起肿瘤坏死而并不改变肿瘤的体积，例如治疗肝细胞癌的索拉菲尼。
接受伊匹木单抗治疗的晚期黑色素瘤患者在起初疾病进展后出现客观有效应答，这是我们最早观察到的（抗肿瘤免疫）治疗应答新模式（图1）。对于这一非典型应答模式的生物学解释包括：在免疫治疗发挥有效的抗肿瘤作用之前肿瘤的持续生长，以及瘤床中肿瘤浸润淋巴细胞的增加引起肿瘤体积的增大。经过伊匹木单抗治疗的黑色素瘤患者肿瘤活检组织观察到急性炎症反应，为后一种假设提供了支持依据。基于晚期黑色素瘤中的发现，在免疫治疗中出现RECIST定义的疾病进展后继续免疫治疗的做法迅速被其他瘤种借鉴，以保证治疗有效的患者能够继续获得免疫治疗。
▼ 表3 II/III期临床试验中接受PD-1/PD-L1抑制剂患者的假进展率
假性进展是一种跨瘤种的现象（表3）。在计算假性进展的发生率时，需要将所有接受免疫治疗而非进展后继续治疗的患者数量用作分母。无论哪种肿瘤，假性进展的发生率都不超过10%，远远低于初次评效时发生疾病进展的患者比例，意味着假性进展实际上是相对少见的现象。也就是说，初次影像学评效进展的患者大多数都确实发生了疾病进展。
免疫治疗中还需要鉴别新发/进展病灶与免疫介导的肉瘤样反应。在少数报道中，对一些肺或其他脏器的增大结节进行活检后发现（这些病灶）为肉芽肿性病变并不存在恶性肿瘤细胞成分，这一现象在免疫治疗1到2次后即可出现。
目前还没有发现假性进展的预测因子。循环肿瘤DNA也许能帮助我们鉴别假性进展与真进展。在一项研究中，125名接受抗PD-1联合或不联合伊匹木单抗治疗的黑色素瘤患者中，9名假性进展患者ctDNA水平治疗后降低到不可测范围或治疗后ctDNA水平降至基线1/10以下。ctDNA预测假进展的敏感性和特异性分别高达90%和100%。对ctDNA的实时监测能够帮助我们区分假性和真性进展，但是其作用价值还需要在更大的患者队列中进行验证。
鉴于假性进展是非常少见的，因此进展后继续免疫治疗还存在争议，需要谨慎对待并仅适用的特定的患者群体：（i）无严重的免疫相关不良反应（ii）治疗后肿瘤相关症状改善（或者快速进展的患者症状维持稳定）（表2）。
对进行免疫检查点抑制剂治疗的患者进行回顾性分析发现，一部分肿瘤在开始免疫治疗似乎增长速度加快了，于是超进展的概念被提出（图1）。免疫治疗对比标准治疗的随机对照临床试验的两组患者的生存曲线在3个月时发生交叉，也就是说在一部分患者中免疫治疗的效果不如标准治疗。
▲ 图2 文献中定义超进展的标准。Σpre，开始最后一次治疗前基线影像学上靶病灶最大直径的总和；Σpost，免疫治疗后影像学上靶病灶最大直径的总和；Vpre，开始最后一次治疗前基线影像学上靶病灶体积的总和；Vpost，免疫治疗后影像学上靶病灶体积总和；Tpre，最后一次治疗前基线影像的时间；Tpost，免疫治疗后复查影像的时间；TTF，治疗失败时间。
为了解决超进展的问题，一些团队将治疗前后肿瘤的生长曲线进行对比（图2）。几项报道了超进展的临床研究应用不同的方法来评价肿瘤的生长（表4）。一些研究根据RECIST标准计算随着时间推移，肿瘤最大直径总和的变化，而其他研究则对肿瘤体积的变化进行评估。超进展的定义为在时间单位内肿瘤大小或体积增长的范围在1.2~2之间。在一些研究中，疾病进展时间<2个月也被认为是超进展。加藤等将肿瘤增长速度>2倍作为超进展诊断标准的一部分。一些研究是在I期患者群体中进行的，而其他则是在特定肿瘤中进行的。超进展的发生率在4%~29%之间不等。
▼ 表4 接受免疫检查点抑制剂治疗患者的超进展率
在一些研究中，超进展与较差的生存相关。虽然在一项研究中发现高龄预示着超进展，但这在其他研究中没有得到证实。在一项研究中发现，超进展在转移部位较多的患者中发生更频繁，而在另一项研究[中则没有得到此结论。肿瘤负荷与超进展无关。在头颈部鳞癌（HNSCC）患者中，放射野局部复发的患者更容易出现超进展。一项研究发现，MDM2/MDM4扩增和EGFR改变可能是超进展的潜在预测因子。这一结果在一个独立的研究中得到了证实。
几乎还没有数据描述这种现象背后的生物学原理。有可能是先天免疫的潜在作用所致。抗PD1抗体可通过ICI的片段结晶域与肿瘤相关的巨噬细胞相互作用，对具有免疫抑制作用的M2样巨噬细胞进行重新编程，促进肿瘤生长，最终导致疾病进展。
最近，在接受免疫治疗的多种实体肿瘤患者和对照组患者中，应用二代测序检测血浆/血清中的cfDNA评估染色体不稳定性。目的是评估第一个治疗周期中基因组拷贝数不稳定性（copy number instability，CNI）评分的变化，并评估免疫治疗对肿瘤反应的潜在早期预测。作者能够基于血浆cfDNA中的染色体不稳定性定量准确地预测进展，在CNI评分没有显著下降的患者中，进展的风险超过90%。有趣的是，在6名出现超进展的患者中，有5名患者的进展是早期通过CNI评分预测的。需要更大规模的前瞻性研究来验证使用cfDNA进行肿瘤系统治疗药效学监测的效果。
超进展的概念是有争议的，因为上面提到的大多数研究没有对照组。目前仍无法确定肿瘤生长加速是由免疫治疗引起的，还是相似的快速增长仅反映了肿瘤的自然病程。然而，在NSCLC中将接受化疗的患者的肿瘤生长速度（tumor growth rate，TGR）与接受免疫治疗患者进行比较，可以发现超进展在免疫治疗中比化疗更常见（13.8% vs 5.1%）。然而，这一分析并不能确定恶性肿瘤的进展是由肿瘤的内在生物学因素驱动的还是药物治疗引起的。有机会比较接受ICI治疗和与之匹配的未接受任何治疗的患者群体中TGR的变化，将为超进展提供最令人信服的证据，但尚缺乏此类数据。对随机试验的回顾将提供更大的数据集，通过对接受ICI治疗后进展的患者和对照组中进展的患者肿瘤生长速率进行定量分析来验证是否为超进展现象，尽管在基线评估之前，影像学资料的可获得性可能会限制对免疫治疗前TGR的评估。要使分析成为可能，与制药企业合作分析III期注册临床试验的数据将是至关重要的。
在任何情况下，我们强烈建议在出现超进展时应中断免疫治疗，特别是与临床病情恶化相关的情况下（表2）。临床应重新评估患者，并迅速进行影像学检查，以准确选择最佳治疗策略。这样才可能在患者一般状态较好时采取其他治疗方案。几项对NSCLC和HNSCC患者的回顾性研究表明，与历史对照组相比，采取挽救性化疗的患者有效率更高。这些初步数据表明，在免疫治疗出现进展的情况下，化疗作为一种挽救性的治疗方案，不应该被低估，它仍是一个重要的治疗选择。
从临床角度来看，我们不必刻意明确出现的快速进展是否为超进展。然而，我们认为超进展的概念是值得评估的，特别是最终证明免疫治疗会对一些肿瘤患者造成伤害。
分离反应表现为肿瘤一些病灶进展而另一些缩小。这种反应模式类似于化疗和靶向治疗的混合反应（图3）。据我们所知，只有一项研究介绍了在接受抗PD-1 / PD-L1药物治疗的NSCLC中有7.5%出现分离反应。这种非典型的反应模式比真正进展的预后好。目前尚未发现分离反应的预测因子。
▲ 图3免疫治疗分离反应说明。
Liniker等报道了15例晚期黑色素瘤患者的数据，他们在抗PD-1治疗疾病进展后接受挽救性颅外放疗和/或颅内立体定向放射治疗，放疗后继续应用免疫治疗。在接受放射治疗的30个进展性病变中，有效率为45%。本研究说明了在免疫治疗过程中联合局部治疗的可行性。虽然对于分离反应尚无明确的建议，但我们认为，如果可能的话，应在临床条件较好的患者中考虑对进展的病变进行局部治疗（表2）。
疾病稳定可作为免疫治疗显著疗效的一个指标，此外，根据RECIST1.1标准评估疾病的初始进展并不一定意味着免疫治疗失败。在此背景下，在RECIST基础之上制定了针对免疫相关反应的标准（图4）。
▲ 图4. 文献报道的免疫特异性相关反应标准综述。RECIST，实体肿瘤反应评价标准；irRC，免疫相关反应标准；irRECIST，免疫治疗相关实体肿瘤反应评价标准；iRECIST免疫治疗实体肿瘤反应评价标准；imRECIST，改进版免疫治疗实体肿瘤反应评价标准；CR，完全缓解；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；PD，疾病进展；iUPD，免疫治疗未确定的疾病进展；iCPD，免疫治疗证实的疾病进展。
免疫相关反应标准（immune-related response criteria，irRC）是第一个在改良的WHO标准基础上建立的用于评估免疫治疗反应的标准。irRC是基于伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤患者的临床试验数据制定的，该临床试验显示，有一小部分患者的临床反应延迟但持久。irRC的一个主要观点是允许首次评估疾病进展的患者继续应用免疫治疗，但需要在首次评估进展后至少4周复查影像学确认疾病进展。另一个重要的观点是，irRC允许出现新的病变，这不再是疾病的进展，而是纳入了总肿瘤负荷的测量总和。肿瘤的基线是指所有靶病灶的最大垂直直径之和（每个器官5个病灶，最多不超过15个病灶）。并且在后续进行肿瘤评估时，基线靶病灶和新发可测量病灶（≥5mm×5mm）共同纳入总肿瘤负荷。由RECIST1.1评估进展，而irRC评估未进展的患者较两者评估均进展的患者预后好。由此可见，irRC可以防止一些免疫治疗有效的患者过早停止治疗。irRC的一些主要问题是，这些标准和WHO标准一样，是基于肿瘤的二维测量，当它与基于肿瘤的一维测量的RICIST标准比较时，就增加了评估的可变性。而大部分早期免疫治疗临床试验是应用RECIST标准进行评估的。这使得临床试验间的相互比较出现困难。
免疫相关的标准进一步基于RECIST的单维测量，被重新定义为irRECIST。在irRECIST中，可测量病灶被定义为非淋巴结转移灶长轴＞10 mm，淋巴结病灶短轴＞15 mm。以上病灶均纳入肿瘤负荷总和。irRECIST定义如下：全部靶病灶和靶病灶完全消失，淋巴结短轴＜10 mm且没有新发病灶，定义为完全缓解（CR）。肿瘤负荷与基线相比减少≥30%并且没有明确的非靶病灶进展和新发病灶出现，定义为PR。可测量靶病灶直径最小值为5 mm，当总肿瘤负荷增加≥20%，或非靶病灶进展，或出现新发病灶，均定义为irPD。irRECIST的一个重要方面是，irPD必须在至少四周后重新评估。如果重复评估时较初始影像学出现了新的明确进展，或者出现其他新病灶，即定义为确定的疾病进展。
为了协调评估免疫治疗药物的不同试验之间的数据解释，RECIST工作组与免疫治疗小组委员会共同发布了一份共识指南，并创建了免疫治疗的RECIST1.1修订版——免疫RECIST（iRECIST）。iRECIST定义了一个标准的术语包括iCR、iSD、iPR和未确认的PD（iUPD）或确认的PD（iCPD）（图5）。iRECIST的重要观点是iUPD必须在首次评估后4~8周内重复进行影像学评估。进行免疫治疗的患者可以被多次确认为iUPD直至iCPD。iRECIST在疾病进展的定义上与irRECIST上有所不同，在首次观察到iUPD后，后续情况可进一步分为iCR、iPR或iSD。当全部肿瘤最长直径之和≥5 mm，且较最低值增加≥20%，或非靶病灶进展，或出现新发病灶，均定义为iUPD。对于新发病灶均应根据RECIST1.1将其确定为可测量或不可测量的病灶，新的靶病灶应单独评估，不应纳入基线靶病灶的测量总和中，不同于irRC或irRECIST。当出现一个新发病灶并确认为iUPD，如果患者被认为没有症状或至少没有临床恶化，可以建议患者继续进行免疫治疗。在iUPD基础上，后续影像学中出现新病灶，靶病灶或非靶病灶增大，新靶病灶的测量总和＞5 mm，或任意非靶病灶进展，以上情况均定义为iCPD（图5）。最近，新的标准基于Atezolizumab治疗NSCLC的数据被重新评估，imRECIST需要在初始评估后至少4周对疾病进展进行再次确认。但是这些标准是否超越irRECIST或iRECIST带来临床益处仍然未知。
▲ 图5. 免疫治疗实体肿瘤反应评价标准（iRECIST）中免疫治疗未确定的疾病进展（iUPD）的图示说明。
这些纳入临床试验评估的免疫治疗特殊评估标准的主要目的是标准化不同免疫治疗评估试验之间的解释和分析，并整合免疫治疗的非典型反应模式。然而，这些不同的免疫相关标准的出现可能导致混淆，其中一些标准在临床实践中使用起来并不容易，例如irRC（需要进行二维测量）。此外，这些免疫相关的标准并没有考虑到免疫治疗下非典型的反应和进展模式的特殊情况，例如超进展或分离反应。这些标准实际上都没有在常规中统一采用，而RECIST1.1仍应作为临床试验中患者管理和决策的标准，并将免疫相关标准作为次要参考。将RECIST1.1作为标准，这在免疫治疗与化疗或靶向治疗相比的临床试验中尤为主要。
与传统治疗药物治疗不同，在免疫治疗中观察到非常规的反应和进展模式。对于疾病进展的评估尤其如此，RECIST1.1可能低估了免疫治疗的益处，导致部分假进展患者过早地停止了潜在有效的免疫治疗。然而，假进展是罕见的，在免疫治疗下大多数最初的影像学进展即反映真实的疾病进展。虽然对ctDNA的动态监测得到了令人鼓舞的结果，但到目前为止还没有确定假进展的预测因素。
因此，按照新的免疫评估标准评定为疾病进展的患者，如继续应用免疫治疗，那么这些患者应是免疫治疗获益（或在开始治疗前病情迅速进展的患者，病情得以稳定），且未出现严重毒副作用的。如果出现疾病快速进展或可疑的超进展，应中断治疗，以便重新进行影像学评估，并能够及时为患者更换其他治疗方案。鉴于初步数据显示，化疗等后续治疗可能对一些患者的有效率更高，这一点显得尤为重要。
在出现分离反应时，也应谨慎地决定是否继续进行免疫治疗，并且仅对具有真正临床获益的患者进行免疫治疗，对部分少数进展的病变，局部治疗是可行的。对于治疗有效的患者，治疗持续时间的问题，以及在疾病进展后是否可对患者再次应用相同的免疫治疗，仍须在随机试验中进行评估。一些患者的治疗持续有效，并且治疗结束后晚期肿瘤被治愈，这在传统化疗和靶向治疗中是不可能的。然而，这些不寻常的疗效仅在一小部分患者中发生。
在免疫治疗中出现的非典型的反应和进展模式，促使免疫相关评估标准的建立，以更好的评价免疫治疗的效果。我们认为，经典的RECIST标准仍然是实用、有效和相关的标准，用于评估绝大多数患者对免疫治疗的反应，以继续获得临床试验之间的可比数据。虽然迫切需要确定免疫治疗（持久）有效的预测因子，但似乎同样重要的是确定进展或超进展的生物预测因子，这更具有临床相关性。转化研究将有助于理解抗肿瘤免疫反应的机制，更好地理解和预测这些新的反应模式和免疫治疗进展，并更好地理解免疫治疗的耐药机制。
参考文献（略）
原文出处：Borcoman, E. et al. Novel patterns of response under immunotherapy. Ann Oncol 30, 385-396, doi:10.1093/annonc/mdz003 (2019).
本文刊选自2019年第2期《肿瘤学年鉴中文版-胃肠肿道瘤专刊》，经授权在聚焦oncology 上发表。本文为全文翻译，微信版有删减，如需阅读全文，请与编辑部联系。
专家介绍
王晰程，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科副教授，副主任医师。主要从事消化系统肿瘤的内科治疗，参与多项国际国内多中心临床研究，获国自然基金1项，在国内外学术期刊发表了文章近30篇。
学术团体任职：
CSCO青年专家委员会 委员（翻译小组 组长）
中国抗癌协会大肠癌专委会 内科学组 委员
中国抗癌协会大肠癌专委会 遗传学组 委员
《Annals of Oncology》中文版 编委
专家介绍
许婷，北京大学医学部八年制博士研究生，北京大学肿瘤医院消化内科住院医师。
专家介绍
冯艾薇，2015年毕业于中南大学湘雅医学院，目前北京大学肿瘤医院肿瘤内科专业型博士在读。
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