转移性乳腺癌(Metastatic Breast Cancer,MBC)三大谬论与事实:
谬论1:我已经知道我的MBC类型——我不需要知道关于我癌症以外的任何其他事情。
事实1:你的肿瘤中可能有一种叫PIK3CA的突变,可能会影响你的癌症治疗效果。和你的医生谈谈,做个基因检测,了解更多关于你肿瘤中的PIK3CA突变状态。
谬论2:所有的MBC突变都是父母遗传给孩子的,比如遗传BRCA1/2突变。
事实2:PIK3CA突变是随机散发性突变,是不遗传的,这意味着无论你的家族史如何,你的肿瘤都可能有PIK3CA突变。
谬论3:癌症的突变不影响疾病的进程(或疾病的预后)。
事实3:PIK3CA突变与癌症的生长有关,并且与较差的预后有关。
2019年5月24日,FDA批准了诺华公司(Novartis)的PI3K抑制剂Piqray(Alpelisib,BYL719)上市,用于与内分泌疗法氟维司群联用,治疗接受过内分泌疗法后疾病进展、携带PIK3CA基因突变、HR+/HER2-晚期或转移性绝经后妇女和男性乳腺癌患者。值得关注的是,这是全球首款获批上市作用于实体肿瘤的PI3K抑制剂!
▲ Alpelisib(口服片剂),本次获批三个规格分别为50mg,150mg,200mg。
我们需要注意的是,Alpelisib不是全球首款PI3K抑制剂,在它之前,FDA已经批了三款PI3K抑制剂,可是都是针对白血病和淋巴瘤等血液循环系统肿瘤(PI3Kδ亚型)。第四款PI3K抑制剂 Alpelisib 才是真正意义上针对实体肿瘤的首款PI3K抑制剂(PI3Kα亚型)。
▲ 全球已上市的四款PI3K抑制剂药物
PI3K途径中的蛋白质由4个不同的催化亚型组成,分别为:p110α、p110β、p110δ、p110γ。PI3Kα催化亚型(PIK3CA基因编码)对由RAS和RTK介导的PIK3CA突变驱动的肿瘤生长至关重要,与晚期乳腺癌内分泌抵抗密切相关。(PI3Kδ催化亚型主要在血液白细胞中超量表达,与血液系统恶性癌症密切相关)
▲ Alpelisib:针对PI3Kα亚型突变的选择性PI3K抑制剂
Alpelisib是针对PI3Kα亚型突变(又称为PIK3CA突变)的特异性PI3K抑制剂。所以,在携带PIK3CA基因突变的乳腺癌患者中,它可以抑制PI3K通路进而抑制细胞的增殖,同时可以恢复内分泌治疗的敏感性。
Alpelisib能够获批,主要还是基于SOLAR-1的研究结果:主要终点分析显示,在PIK3CA突变患者中,Alpelisib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群单药治疗,显著延长患者PFS,mPFS分别为11.0个月和5.7个月,mPFS接近两倍。
SOLAR-1研究共计入组了572例PIK3CA基因突变(或未突变)的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者,分为PIK3CA突变组(n=341)和PIK3CA非突变组(n=231),分别接受 Alpelisib+氟维司群,或安慰剂+氟维司群治疗。
▲ SOLAR-1的研究方案
▲ PIK3CA突变组:mPFS 11.0个月 vs 5.7个月
▲ PIK3CA未突变组:mPFS 7.4个月 vs 5.6个月,无显著差异
▲ PIK3CA突变组:对比两组的ORR,可见Alpelisib+氟维司群的ORR显著更优。在可测量病灶的患者中,两组ORR分别为35.7% vs 16.2%;在所有患者中,ORR分别为26.6% vs 12.8%。
PI3K全称为Phosphatidylinositol 3-kinase(磷脂酰肌醇3-激酶),其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。
PI3K作为信号通路的中继站,上游主要由细胞表面受体激活,如受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体等。下游由激活的p110亚基催化PIP2转化为PIP3,其进一步激活AKT,AKT向多个下游效应器发出信号,包括mTORC1、NF-κB、Bcl-2等等,调节各种生理过程。在多种癌症中,PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的,具有持续活性的Akt可以促进未经调控的细胞增殖,因此减少了肿瘤细胞的凋亡并促进增殖。
▲ PI3K/AKT/mTOR信号通路
PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MAPK信号通路激活是导致内分泌治疗失败的重要原因。雌激素受体信号(ER)通路与生长因子受体信号(GFR)通路之间的串扰被认为是内分泌耐药(抵抗)的主要机制之一。
PIK3CA突变导致内源性Akt表达上调,导致乳腺癌细胞ER表达缺失,使得内分泌治疗失效;相反,抑制PI3K或Akt的活性可增强ER表达以恢复对内分泌治疗的敏感性,可见:PI3K通路活化程度与ER及其基因产物呈负相关。PI3K抑制剂 Alpelisib 针对PIK3CA突变,可诱导ER转录增加,进而使ER信号上调,进而恢复对内分泌治疗的敏感性。
▲ Alpelisib,可使ER信号上调,恢复对内分泌治疗的敏感性
转移性乳腺癌(MBC)类型,通常由 HR 和 HER2 状态决定,但了解肿瘤的突变状态也很重要,比如PIK3CA。
PIK3CA是HR+/HER2-乳腺癌中(71%)最常见的突变基因,占到40%左右。PIK3CA基因突变与疾病进展、内分泌抵抗以及总体预后不良有关。Alpelisib是针对PIK3CA的基因突变,有助于克服HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌抵抗。
▲ PIK3CA突变占HR+/HER2-乳腺癌患者40%左右
▲ 组织中PIK3CA常见突变类型
▲ 血液cfDNA中PIK3CA常见突变类型
参考资料:
1.Kuang Y, Siddiqui B, Hu J, et al. Unraveling the clinicopathological features driving the emergence of ESR1 mutations in metastatic breast cancer[J]. NPJ breast cancer, 2018, 4(1): 22.
2.Ippen Franziska M,Alvarez-Breckenridge Christopher A,Kuter Benjamin M et al. The Dual PI3K/mTOR Pathway Inhibitor GDC-0084 Achieves Antitumor Activity in -Mutant Breast Cancer Brain Metastases.[J] .Clin. Cancer Res., 2019, undefined: undefined.
5.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-pi3k-inhibitor-breast-cancer?from=groupmessage&isappinstalled=0
6.https://novartis.gcs-web.com/FDA-approves-Novartis-Piqray-the-first-and-only-treatment-specifically-for-patients-with-a-PIK3CA-mutation-in-HRHER2-advanced-breast-cancer
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