家族性胃肠道间质瘤发病率较低，是一种罕见的常染色体显性遗传病。其发病机制与散发型胃肠道间质瘤相似，多由c-kit或血小板源性生长因子受体α等基因突变引起，并且不同基因型可出现不同的临床表现。其诊断主要依赖于病理诊断和患者胚系突变的检测，手术切除为其主要治疗方式，伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂对该类患者中大部分基因型也有一定疗效。
胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃肠道最常见的起源于间叶组织的肿瘤，具有恶性或潜在恶性。目前认为，GIST的发病与c-kit或血小板源性生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRA)等基因突变密切相关。大部分GIST为散发病例，少数患者可有家族史。为提高对家族性GIST这一罕见疾病的了解与重视，现就其流行病学、发病机制、临床表现、诊断、治疗和预后等作一综述。
一、流行病学
GIST的年发病率约为1/10万，占全部消化道肿瘤的1%～3%。GIST发病无明显性别差异，可发生于任意年龄段，但多发于50岁以上人群，中位发病年龄为65岁。家族性GIST是一种罕见的常染色体显性遗传病，据统计，其发病率不到GIST总病例数的5%，而中位发病年龄(40～50岁)远低于散发病例。
二、发病机制与基因学特征
一般认为GIST起源于胃肠道间质干细胞Cajal细胞(insterstitial cell of cajal，ICC)，大多数(75%～80%)存在原癌基因c-kit突变，以11号外显子最常见(约占60%)，其次为9号外显子(10%～15%)，13、17号外显子较少见(2%)；突变方式有缺失、点突变、重复、插入等。其发生机制可能为ICC中c-kit基因突变导致酪氨酸激酶持续活化，从而引起细胞增殖、分化失控，形成肿瘤。部分无c-kit基因突变的GIST患者(约占10%)存在PDGFRA基因突变，主要发生于18号外显子，12、14号外显子较少见。其发生机制可能为PDGFRA与相应配体血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)结合后可使酪氨酸残基磷酸化，从而调节细胞的生长、增殖、分化、凋亡，当其发生突变时，有可能使上述通路失控而形成肿瘤。大多数家族性GIST存在c-kit胚系突变，而最常见的亦为11号外显子，其次为8、13、17号等外显子。而PDGFRA基因突变则多发生于12、14、18号外显子。由于c-kit与PDGFRA基因均位于人常染色体4-q12-13且二者相邻，故一般认为同一患者体内不可能同时存在上述2种突变，而这2种突变均未发生者称为野生型GIST。有研究指出，野生型GIST中可能存在琥珀酸脱氢酶复合体亚基(succinate dehydrogenase complex flavoprotein subunit，SDH)A/B/C/D、原癌基因B-Raf(protooncogene B-Raf，BRAF)或神经纤维瘤蛋白1(neurofibromin 1，NF-1)等基因的突变。而在家族性GIST病例中也不乏SDH或NF-1基因突变的报道。
NF-1基因位于常染色体17q11.2，其突变导致不能产生相应的神经纤维瘤蛋白，该蛋白为Ras激酶的负向调控因子，其功能缺失导致Ras下游信号通路[包括MAPK信号通路和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinases，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路等]异常激活。这些信号通路在多种肿瘤的发生、发展中有一定作用，包括神经纤维瘤、视神经胶质瘤、恶性外周神经鞘瘤、神经母细胞瘤、GIST、嗜铬细胞瘤和乳腺癌等。
SDH复合物位于线粒体内膜，由A、B、C、D 4个亚基组成，通过催化琥珀酸至延胡索酸的氧化脱氢反应参与三羧酸循环。SDH复合物任何亚基的突变都可能导致整个复合物和SDHB蛋白降解时不稳定。而SDH缺陷导致细胞内琥珀酸积聚，从而抑制双加氧酶家族[包括脯氨酰羟化酶(propyl-hydroxylases，PH)、包含JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶(JmjC domain-containing histone demethylase，KDM)、10-11易位酶家族(ten-eleven translocation family of enzyme，TET)等]。PH的抑制导致缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)1A稳定表达，后者可以诱导构成性假性缺氧信号(constitutive pseudohypoxic signaling)的转导及随后几种原癌基因表达的上调。TET和KDM的抑制则可分别导致DNA和组蛋白的超甲基化。SDH缺陷型GIST可以由4种亚基中任意一种突变或表观遗传(SDHC启动子甲基化)的改变而引起。
三、临床表现
GIST的临床表现因发病部位、肿瘤大小等不同而千差万别。早期GIST的直径较小(<2cm)，一般无特异性临床表现。随着肿瘤增大，患者可出现腹痛、腹胀、早饱、腹部包块等临床表现。当肿瘤生长导致肠黏膜出现溃疡、出血时，可能出现粪便隐血阳性、黑便、呕血、贫血等症状；当肿瘤破裂时，甚至可能出现急性消化道大出血，也有可能因梗阻、扭转或穿孔表现为急腹症。有器官转移者可出现相应器官症状。
家族性GIST区别于散发型GIST最主要的特征为多发的GIST。顾名思义，其可发生于胃肠道多个不同部位。另外，家族性GIST还有多种伴随表现，且因突变胚系的不同可出现不同的临床表现。
c-kit胚系突变的临床表现主要有：①胃肠道动力紊乱。一般认为与ICC异常增生有关。c-kit基因的激活及信号转导可以维持ICC的正常结构和功能，故c-kit胚系突变患者可出现ICC的异常增生。而ICC是胃肠道的'起搏细胞'，所以ICC异常增生可以引起胃肠道动力学紊乱，具体可以表现为吞咽困难、肠道憩室形成，甚至憩室穿孔；②皮肤色素沉着。发生于会阴部，也可弥漫性分布于手、肘、膝等部位。部分家族性GIST患者还可表现为色素痣，多发生于面颊、颈部或胸背部；③多发的非GIST肿瘤。此型GIST的组织学类型主要为梭形细胞型。
PDGFRA胚系突变的临床表现主要有：炎性纤维性息肉、胃肠道脂肪瘤，少数病例可出现巨手(large hand)症状。此型GIST无弥漫性ICC异常增生，组织学类型主要为上皮细胞型。
NF-1相关的胚系突变的临床表现主要有：神经纤维瘤、牛奶咖啡斑、腋部或腹股沟色素沉着、副神经节瘤、弥漫ICC增生和(或)胃肠道动力障碍、神经内分泌肿瘤等。此型GIST最常见的发生部位是小肠，组织学类型主要为梭形细胞型。
与SDH缺陷相关的GIST主要有2种典型且独特的综合征，即Carney三联征和Carney-Stratakis综合征(Carney-Stratakis syndrome，CSS)。一般认为Carney三联征是一种非遗传性疾病，其发病与SDHC启动子甲基化有关，表现为副神经节瘤、肺软骨瘤、肾上腺皮质腺瘤。CSS是一种常染色体显性遗传病，为不完全外显性。CSS发病与SDHB、SDHC或SDHD突变失活有关，分为患有GIST和副神经节瘤的完全性CSS和仅有GIST的不完全性CSS，后者有可能发展为完全性CSS。CSS患者通常具有胃部多发性GIST。SDH缺陷型GIST的组织学类型主要为上皮细胞型。目前，文献报道认为SDH缺陷型GIST的肿瘤生物学行为多呈惰性，但常伴有反常的较早的转移及多病灶生长。此外，垂体腺瘤、副神经节瘤和嗜铬细胞瘤也被认为与SDH亚基突变有关。
四、诊断
家族性GIST是一种常染色体显性遗传性疾病，其诊断主要依赖于病理诊断和基因检测。临床上，对于经影像学检查、内镜检查、手术证实有多发GIST的患者应予以重视，注意询问其病史尤其是家族史，并进行详细的体格检查。相应的胃肠道症状和皮肤色素沉着、牛奶咖啡斑等体征都有助于家族性GIST的诊断。另外，免疫组织化学检测到SDHB基因表达缺陷可以诊断为SDH基因缺陷型GIST，对于该类患者，血和(或)尿儿茶酚胺也有助于检出可能合并的副神经节瘤。若患者病理检查提示为GIST，同时外周血基因检测出与病变标本相同的基因突变，即可确诊家族性GIST。
对于家族性GIST还应注意疾病的筛查。对于有典型临床表现的患者，应进行特定基因的检测，一旦检测出c-kit、PDGFRA或SDH基因的突变，应对其一级亲属进行相应的基因检测。对于检测出有胚系突变的患者亲属，应定期进行内镜和影像学检查，必要时进行活组织检查，以早期发现、早期诊断、早期治疗。
五、治疗与预后
目前手术仍是GIST主要的治疗手段，适用于局限型或潜在可切除GIST患者和局部进展期不可切除予伊马替尼治疗后获得切除机会的患者。GIST对放射治疗和化学治疗不敏感，但由于其发病机制是基因突变导致酪氨酸激酶活化，故酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可有良好的疗效。其机制为通过竞争性抑制ATP的结合，从而抑制酪氨酸激酶及其受体磷酸化，中断下游信号的转导而抑制细胞增殖。
与c-kit、PDGFRA或NF-1基因突变的散发型GIST不同，对于有这些基因突变的家族性GIST，并没有特殊的外科手术的推荐。而对于SDH基因缺陷的GIST，由于其早期转移和惰性生长的临床特性，手术的获益也十分有限，往往不推荐扩大或重复性手术，仅在出现梗阻或胃肠道出血等急腹症时才考虑姑息性手术。c-kit或PDGFRA胚系突变的GIST患者使用伊马替尼治疗往往也能取得明显效果。对于NF-1基因突变的GIST患者，尚无研究报道伊马替尼对其有效，但有报道称舒尼替尼治疗有效。目前美国国立卫生研究院正在进行一项试验，旨在通过丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MAP2K，又称MEK或MAPKK)抑制剂靶向治疗NF-1基因突变相关GIST。此外，SDH缺陷型GIST对伊马替尼治疗不敏感，但一项来自意大利的研究表明，对伊马替尼治疗后的SDHA突变型GIST患者应用舒尼替尼二线治疗，总生存期可显著延长。然而，目前尚无相关证据证明SDH基因突变相关的家族性GIST患者与散发型GIST患者在辅助/新辅助治疗方面有不同的治疗方法。
GIST患者的预后与肿瘤危险度分级、初诊时有无远处转移、首次手术切除是否完整、是否接受伊马替尼靶向治疗等因素有关，而与患者年龄、性别、肿瘤生长方式、手术方式无明显相关性。就基因型而言，c-kit或PDGFTRA基因突变相关GIST患者预后较好，而SDH缺陷型GIST患者的死亡风险相对较高。对于NF-1基因突变相关GIST患者的预后存在较大争议，这可能与肿瘤的大小、核分裂象有关。
总之，随着目前医疗水平的不断发展，对于家族性GIST这一罕见疾病的认知水平也不断提高。而由于各基因型相关的GIST在治疗、预后等方面存在着较大差异，对各基因型GIST的研究将会是推动相关领域发展的主要动力。
来源：消化科空间
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