如果要观察细胞，我们常常需要显微镜。现在，科学家已经开发出一种方法，可通过细胞自身的遗传物质对细胞进行“拍摄”，进而生成独特的可视化图像。虽然当前该方法生成的图像比传统显微镜图像要模糊，但这种方法或许可以帮助科学家们改进癌症治疗，并探索人类神经系统的形成过程等。
在今日发表于Cell杂志的重磅文章中，来自美国Broad研究所的三位科学家：Joshua A. Weinstein、Aviv Regev以及Feng Zhang（张锋），对这种空间基因组学方法进行了描述。研究人员介绍，该方法名为“DNA显微镜”（DNA microscopy）。它无需专门的昂贵光学设备，仅使用样本本身及相应试剂，就能使样本作为化学反应的一部分提供自身的空间信息，帮助阐明细胞和组织内遗传物质的空间组织结构。值得关注的是，该方法化学反应的产物可以直接通过DNA测序仪读出。
图：“DNA显微镜”收集数据的可视化图像。来源：Joshua Weinstein/Broad Institute
据悉，该方法的工作原理是先将细胞培养中选定的RNA反转录为cDNA，然后利用独特的核苷酸链（UMI）标记待研究的分子。这些标记会自我扩增，当它们扩增到与另一个cDNA标记接触时，连接处就会产生一个独特的核苷酸标签（UEI）。这些连接标签对于捕获细胞的DNA图像至关重要。如果两个cDNA分子一开始便十分接近，那么它们的扩增拷贝就会频繁地结合在一起，产生的标签就会比两个相距更远的cDNA分子更多。也就是说，任何两个cDNA越接近，它们产生的连接标签就越多。最后，为了计算标签的数量，研究人员将提取并分析细胞中DNA。然后，计算机算法可以推断出DNA分子的原始位置，从而生成图像。通过“DNA显微镜”，科学家可以绘制出任何与合成DNA标签相互作用的分子群——细胞基因组、RNA和蛋白质。
Broad研究所博士后研究员Joshua A. Weinstein表示，这是一种全新的生物学可视化方式。从某种意义上说，最初的cDNA分子就像无线电发射塔一样，以DNA分子的形式相互发送信息。研究人员可以检测到一座“信号塔”与附近的另一座“信号塔”的通讯，并使用“信号塔”之间的传输模式来映射它们的位置。
为了验证这项技术的有效性，研究人员在携带绿色或红色蛋白质基因的细胞上进行了测试。虽然DNA microscopy方法获得的图像不如光学显微镜那么清晰，但它能够区分带有截然不同基因的红色细胞和绿色细胞。此外，该方法还能捕获细胞的排列。这种能力在分析来自人体器官的样本时可能具有重要作用。但目前，该技术还不能揭示细胞内部的细节。
图：传统光学显微镜（左）和“DNA显微镜”（右）捕获的一组细胞。来源：Joshua Weinstein/Broad Institute
“我们的目标不是取代光学显微镜，”Weinstein表示。但是“DNA显微镜”的确可以做一些光学显微镜做不到的事情。例如，光学显微镜往往无法区分具有不同DNA的细胞，如具有特定基因突变的肿瘤细胞或免疫细胞。因此，“DNA显微镜”可以通过识别能够攻击肿瘤的免疫细胞来帮助改善某些癌症的治疗。此外，随着神经系统的发育，细胞通常会产生独特的RNA来合成特殊的蛋白质，这项技术也可以帮助研究人员研究这类细胞。
目前，这项技术刚刚起步，其分辨率极限和灵敏度尚未量化，还需要进行更多实验。此外，也有其他研究人员指出，这种通过测序获得空间信息的方法可能要付出分辨率、灵敏度甚至通量的代价。但Weinstein表示，这项新技术可能会让生物分析向前迈出一大步，尤其是在某些“特殊”的生物系统应用中，如免疫细胞图谱或大脑，因为每一个生物样本都是独特且不可复制的。
作为空间基因组学的一项新方法，目前这一新兴领域正得到全世界科研人员的关注。相关技术在肿瘤学、神经科学和免疫学等疾病领域中将有很广泛的应用前景，而且有可能用于更广范围的生物学研究。目前，许多公司正在开发该领域的产品，包括10x Genomics、NanoString Technologies、Bruker、BioSpyder及Cartana等。
作者在论文中透露，他们已经申请了与该技术相关的专利。2014年，张锋和Weinstein在美国申请了“通过高通量测序绘制生物分子原位空间和细胞图谱”（Spatial and cellular mapping of biomolecules in situ by high-throughput sequencing）的专利。Weinstein坦言，他目前更关注的是传播，而不是商业化，当前主要目标是探索重要的生物学领域。
图：“DNA显微镜”
图：“DNA显微镜”相关专利申请。来源：USPTO
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