编者按：2019年6月7-11日，2019年美国糖尿病协会第79届科学会议在美国旧金山举行，会议期间发布了一系列最新糖尿病研究成果。其中，神奇的二甲双胍再次成为万众瞩目的焦点。本文精选神药二甲双胍近期研究重要新进展，供糖尿病领域科研人员拓展研究新思路。
美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）是美国重要的非营利性卫生组织，旨在提供有关糖尿病的研究进展和信息，促进糖尿病的科研、教育、诊疗等。ADA一年一度的科学会议旨在分享糖尿病领域的前沿研究、治疗建议和治疗新趋势，聚焦糖尿病领域基础研究与临床实践的最新进展，关注如何将研究成果应用于临床实践。2019年6月7-11日，2019年美国糖尿病协会第79届科学会议在美国旧金山举行，会议期间发布了一系列最新糖尿病研究成果。在2019年美国糖尿病协会年会上，神奇的二甲双胍再次成为万众瞩目的焦点。班廷奖得主英国剑桥大学临床生物化学与医学教授Stephen O'Rahilly在其获奖主题演讲中介绍了二甲双胍通过调控生长分化因子15（GDF15）改善代谢的新机制，令人耳目一新。
二甲双胍是目前最广泛使用的口服降糖药，2011年，被纳入WHO基本药物示范目录。2012年，二甲双胍被ADA与欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）的专家联合推荐为治疗T2DM的一线首选药物。Diabetes Care杂志2019年1月份发布了2019版ADA诊疗标准，强调2型糖尿病起始药物需要优先选择二甲双胍；只要能够耐受且没有二甲双胍的反指征，一旦起始就应该长期使用；包括胰岛素在内的其他药物均应该和二甲双胍联合应用。当前，除了糖尿病领域，数项最新研究成果揭示了二甲双胍在肿瘤、肺纤维化、抗衰老、神经精神领域等方面的作用机制及应用，进一步拓展了人们对二甲双胍的认知。
然而，在美国芝加哥召开的2019年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，二甲双胍在两项重要临床研究结果却令人叹惋，在非小细胞肺癌和前列腺癌中，在标准治疗方案的基础上加入二甲双胍并未带来实质性获益，提示临床前研究的相关研究数据还需进一步接受临床的检验。本文精选2019年以来二甲双胍的相关研究进展，供科研人员开拓研究思路。
1、二甲双胍改善代谢作用可能与调控生长分化因子GDF15相关。
2019年ADA年会上，“班廷奖”获得者是英国剑桥大学临床生物化学与医学教授Stephen O'Rahilly，他在获奖主题演讲中指出，二甲双胍改善代谢作用机制可能与调控生长分化因子GDF15相关。GDF15主要在人体巨噬细胞和各种组织和脂肪细胞中的上皮细胞表达，其可与下丘脑共同调节食欲和体重，当外周组织出现压力和损伤时，血液循环中的GDF15水平升高，可抑制食欲和减轻体重。该项研究显示糖尿病前期人群接受二甲双胍治疗18个月可减重约3%，同时伴随GDF15循环水平持续升高。高脂饮食（HFD）喂养的小鼠在给予二甲双胍后其GDF15水平显著升高，在GDF15分泌被阻断的HFD小鼠中，二甲双胍减重作用几乎完全消失。因此推断二甲双胍依赖于GDF15改善胰岛素抵抗是其改善代谢作用机制之一。
2、二甲双胍通过抑制VDAC1离子通道蛋白活性保护胰岛β细胞。
有研究表明，β细胞中线粒体功能的紊乱与2型糖尿病有关。在线粒体外膜上，电压依赖性阴离子通道（VDAC1）是最丰富的蛋白，VDAC1离子通道蛋白主要定位在线粒体外膜上，它主要功能是调节线粒体的体积、从线粒体里往外转运ATP等代谢产物，对于维持线粒体和细胞的稳定非常重要。瑞典隆德大学AlbertSalehi团队研究发现，高血糖诱导β细胞的VDAC1过量表达，且只有高血糖状态，VDAC1高表达损害β细胞功能，即VDAC1高表达对β细胞的伤害与高血糖（葡萄糖毒性）是偶联的。当研究人员给2型糖尿病供体中获取的β细胞中的VDAC1离子通道蛋白加上荧光标记之后，发现这个本该在线粒体外膜上安家的通道蛋白，大量定位在β细胞的细胞膜上，二甲双胍可以通过抑制VDAC1离子通道蛋白的活性，保护β细胞，从而改善糖尿病高血糖。这是科学家首次发现二甲双胍可通过该途径降血糖，该项研究发表在著名期刊《细胞代谢》上。
3、临床前研究显示二甲双胍血红素双靶合璧治疗乳腺癌。
三阴乳腺癌是乳腺癌中最严重的类型。即使进行手术后，复发和转移的概率也很高。并且，三阴乳腺癌还主要发生在年轻女性（40岁以前）身上。更加严重的是，目前还没有一款针对三阴乳腺癌的靶向药物获批，而低毒性的化疗手段也非常缺乏。芝加哥大学的Marsha rich rosner博士及其研究团队在首次发现二甲双胍和血红素可抑制三阴乳腺癌肿瘤生长。他们将人类的三阴乳腺癌组织移植到小鼠身上，然后用二甲双胍和血红素进行联合治疗。结果，单独使用二甲双胍治疗，或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。但是，当用血红素和二甲双胍联合治疗肿瘤小鼠时，肿瘤的生长被明显抑制，此外，研究还发现，当癌细胞本身的BACH1表达水平很低时，二甲双胍单独就能起到抗癌的效果。这个发现可能化解三阴乳腺癌没有靶向药的困境，此外，有证据表明该治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效，相关研究发表在顶级期刊《自然》上。
4、全球首个随机对照试验证实，二甲双胍可以逆转非糖尿病患者的心脏损伤。
英国邓迪大学（University of Dundee）的研究人员就又发掘了二甲双胍的新作用：逆转左心室肥厚，这是心血管疾病的一大危险因素。相关研究发表在《欧洲心脏病杂志》上。这项名为MET-REMODEL的临床试验纳入了68名患者，这些患者尚未发展为糖尿病，但已经出现了胰岛素抵抗或处于糖尿病前期，同时患有冠状动脉疾病。患者随机接受二甲双胍或安慰剂治疗12个月。研究人员通过核磁共振成像（MRI）技术来观察药物对心肌壁的影响，他们发现，二甲双胍治疗显著改善了患者的左心室质量指数，左心室增厚较与安慰剂组减少了两倍。除此之外，二甲双胍还降低了血压和氧化应激水平，而且二甲双胍组的患者体重平均减轻3.6千克，而安慰剂组的这些指标没有变化。研究结束时，两组的糖化血红蛋白水平和空腹IR指数没有差异。这项研究再次强化了二甲双胍可能改善心血管健康的观点。
5、二甲双胍联合低糖，可以显著抑制肿瘤生长。
欧洲肿瘤研究所的学者们发现，二甲双胍和禁食可以协同作用，可抑制小鼠肿瘤的生长。通过进一步研究发现，二甲双胍和禁食通过PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制肿瘤生长，PP2A-GSK3β-MCL-1通路或可成为肿瘤治疗的靶点。该项研究发表在细胞子刊《癌症细胞》杂志上。
6、针对局部晚期非小细胞肺癌，二甲双胍联用放化疗无额外获益。
临床前数据表明，在非小细胞肺癌模型中，二甲双胍能够增强人体对放疗和化疗的反应，显示出了对肺癌患者的潜在益处。在此基础上开展的一项名为NRG-LU001的试验并未延续这一乐观设想，在局部晚期非小细胞肺癌患者中，虽然耐受性良好，但二甲双胍没有显著改善患者的无进展生存期或总生存期。
7、针对转移性前列腺癌，二甲双胍未能增强多西他赛疗效。
多西他赛是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的标准治疗方法。一些回顾性队列研究表明，二甲双胍（MET）可降低前列腺癌的发生率和死亡率；在临床前模型中，二甲双胍也显示了抗肿瘤活性，与多西他赛联用可促进癌细胞凋亡。TAXOMET试验是第一项在mCRPC中测试二甲双胍联用多西他赛的Ⅱ期试验。这项试验在法国10个临床中心纳入了99名非糖尿病、未接受过化疗的mCRPC患者。但研究结果显示在mCRPC患者中，多西他赛基础上加用二甲双胍似乎没有任何有意义的临床益处。不过，二甲双胍没有引起任何低血糖事件或意外不良事件的发生。
综上所述，二甲双胍在众多研究研究的进展难免让研究者对“神药”过度乐观，但临床前与临床试验存在巨大差异，存在临床结果与预期不一致的情况。当然，二甲双胍在多年临床实践中积累了相对充分的安全性证据，同时价格低廉，相信随着更多研究的深入，这款经典降糖药有希望在更多领域造福患者。
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