今年5月22日，美国临床与经济评论研究所（Institute for Clinical and Economic Review，ICER）发布了对于杜氏肌营养不良症（DMD）治疗药物的临床效果及其价值的评估报告草案，评估的治疗药物包括eteplirsen（Exondys51）、golodirsen（Sarepta）以及deflazacort（Emflaza）。该草案公布之日起公开征询公众意见，时间截止到今年6月18日。
临床疗效PK
DMD是一种致死性的X-连锁神经肌肉疾病，由肌萎缩蛋白基因突变引起，导致包括骨骼和心脏功能在内的肌肉功能逐渐丧失，患者通常在7~13岁丧失行走能力，20多岁死亡。全球活产男婴发病率为1/6,000~1/3,500，患病率为15/100,000~20/100,000，是已知患者人数较多的新发基因突变疾病之一。DMD属于进行性肌营养性不良的一种，去年5月我国多部委发布的《第一批罕见病目录》已经纳入进行性肌营养不良。
DMD目前以对症治疗为主，以泼尼松（prednisone）为代表的糖皮质激素是临床上最常使用的治疗药物，可延缓患者肌力丧失速度，改善运动功能，脊柱侧凸的风险，延长患者寿命。但这类药物只能在一定程度上延缓病症，且副作用严重。因此，各国药企均在开发针对该疾病的新型疗法。
deflazacort是糖皮质激素类药物，生产商是PTC Therapeutics，2017年2月获得FDA批准用于治疗DMD。近日，FDA批准了deflazacort的标签拓展到用于2岁以上儿童的DMD治疗（之前是5岁）。
eteplirsen由Sarepta Therapeutics公司开发，是FDA在2016年9月批准的第一个用于治疗DMD的exon-skipping疗法。golodirsen是一种新型的外显子跳跃（exon-skipping）疗法，同样由Sarepta开发，目前处在III期临床阶段。基于I/II期的良好结果，FDA给予其该适应症的加速审评，预计将于今年8月上市。
ICER采用证据评定矩阵对泼尼松和deflazacort进行证据分级比较，但是可参考的随机试验样本量很少，时间也有限。分别从肌肉强度、运动机能、移动损失、肺功能、不良事件（AE）来评估两者临床疗效的优劣势。deflazacort在改善肌肉功能方面比泼尼松有优势，但优势不明显，尤其在改善肺功能方面没有明显优势。并且在改善副作用（尤其是行为精神的副作用）方面，因为证据不足，无法评估两者的优劣势。另外，eteplirsen和golodirsen也因为试验证据不足，无法判断他们的临床疗效。
本文选取评估报告中的不良事件（AEs）为例，从随机对照试验（RCT）角度对泼尼松和deflazacort进行比较评估。大部分试验收集到的不良事件以轻度、中度为主，死亡人数也各只有1例。泼尼松因不良事件导致试验终止的案例比deflazacort多，但没有统计学意义的研究报道。与泼尼松相比，deflazacort的体重增加比例更少，但两者差异不具有统计学意义。而deflazacort的白内障患病率比泼尼松要高。
表1 deflazacort和泼尼松的52周随机对照试验(RCT)的AE比较
注：NR表示未报到（not reported）
长期成本效果评估
ICER此次对这三种药物的成本效果分析采用的方法是使用多状态生存分析模型预测总成本、生命年(LYs)和质量调整生命年(QALYs)，并确定阈值处理效果。
依据ICER的评估结果，目前评估DMD治疗药物成本效果的证据仍然很少。从患者治疗费用和健康状况来看，和现有疗法泼尼松相比，deflazacort的生命年(LYs)和质量调整生命年(QALYs)更高，具备一定的成本效果优势（详见表2）。但是deflazacort的增量成本效果（数据见表3）远超于15万美元每QALY（ICER评估将15万美元每QALY定为最大支付意愿上限）。
表2 deflazacort和泼尼松的成本-效果比较
表3 deflazacort和泼尼松的增量成本-效果比较
对于eteplirsen来说，没有足够的证据来确定治疗效果，因此ICER将eteplirsen作为泼尼松的附加治疗条件，假设eteplirsen不会引起不良事件，通过将潜在治疗效果的动态曲线和死亡率曲线向右移动10年、20年和40年，最终计算eteplirsen的增量成本效果比。另外，根据eteplirsen公布的成本（89.2万美元），设置QALY的增量成本在阈值为5万到50万美元之间为具有成本效果。结果显示在任何条件下，eteplirsen都不具有成本效果的潜力。即使是在近乎完美的治疗效果下，eteplirsen的每QALY治疗成本还是高于50万美元。假定golodirsen上市后的定价与eteplirsen相似，那预计也会出现类似的结果。
表4 eteplirsen作为泼尼松的附加治疗在不同治疗条件下阈值结果
Deflazacort潜在预算影响
有deflazacort和泼尼松的成本-效果评估结果作为基础，ICER继续计算deflazacort潜在的预算影响。基于deflazacort的市场价（90700美元/年)、净价(62900美元/年)，以及deflazacort与泼尼松相比价格分别达到150,000、100,000和50,000美元每QALY的阈值（分别是10,700美元/年、6,700美元/年、2,600美元/年），计算未来五年的潜在费用的影响……
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