一步之遥，泽布替尼上市在即
在中国，百济神州已经完成了泽布替尼的两项关键性 2 期临床试验，分别用于治疗复发难治的套细胞淋巴瘤（MCL）和复发难治的慢淋（CLL），另外还完成了泽布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症（ WM）患者的关键性 2 期临床试验的患者入组。在全球范围内，泽布替尼单药和联合用药治疗多种B细胞淋巴瘤的若干项关键性III期临床试验项目也正在开展之中。目前，中国国家药品监督管理局药品评审中心正在对泽布替尼针对两种适应症的新药上市申请（IDA）进行优先审评，可以说，泽布替尼距离在中国上市只有一步之遥了。
疗效如何？临床研究数据回顾
那么，泽布替尼能够满足大家对它的预期吗？让我们来回顾一下最近公布的几项临床研究的更新数据。
第一个，是在 2019 年第 24 届欧洲血液学协会年会（EHA 2019）上的公布的一项关于泽布替尼安全性的研究结果，标题为“ BTK 抑制剂泽布替尼(BGB-3111)单药治疗 B 细胞淋巴瘤安全性数据的汇总分析”。（2）
这项汇总分析共纳入 6 项正在进行的泽布替尼单药治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、华氏巨球蛋白血症（WM）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、共计 671 例患者（数据截至 2018 年 9 月 16 日）的安全性数据。泽布替尼的剂量为每日单次320mg 或每日两次 160 mg，治疗中位时间为 11 个月。发生率 ≥10% 的不良事件（AE）为上呼吸道感染、中性粒细胞计数减少、腹泻、皮疹、咳嗽、挫伤、贫血、血小板计数下降、尿路感染、血尿、乏力和白细胞计数下降。发生率至少为 3% 的 3 级以上 AE 包括中性粒细胞计数减少、贫血、肺炎、血小板计数下降、肺部感染和高血压。最常见的严重 AE为肺炎（5%）和肺部感染（3.0%）。房颤的发生率为 1.8% ，发生房颤的患者大多数存在高血压和心血管疾病等危险因素。泽布替尼药物减量、治疗中断或致死 AE 的发生率为 10.0% ，4.5% 患者因治疗相关 AE 停止治疗。
从以上数据来看，泽布替尼在各类型 B 细胞淋巴瘤患者中耐受性良好，因治疗相关 AE 而停止治疗的事件不常见，房颤和大出血等不良事件不常见，总的来说安全性符合预期。
第二个，是由北大肿瘤医院宋玉琴团队报告的泽布替尼治疗复发难治套细胞淋巴瘤研究的更新结果。
这项单臂、开放性、多中心的泽布替尼单药治疗复发/难治性 MCL 中国患者的关键性 2 期临床试验（clinicaltrials.gov: NCT03206970）入组了 86 位患者，患者接受了剂量为每次160 mg、每日两次口服给药的泽布替尼治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
截至到 2019 年 2 月 25 日的数据截点，52 位患者（60.5%）仍在接受试验治疗，中位随访时间为18.4个月，客观缓解率（ORR）为83.7%，完全缓解（CR）率为77.9%（67/86）；多数治疗期间出现的不良事件为一级或二级，最常见的是中性粒细胞计数下降、上呼吸道感染、皮疹、白细胞计数减少以及血小板计数减少；三级及以上的不良事件在 36 位患者中出现，其中最常见的为中性粒细胞计数下降、肺部感染、白细胞计数减少以及贫血；本项试验中尚未观察到心房颤动/扑动、继发性恶性肿瘤或肿瘤溶解综合征。本项试验中尚未观察到心房颤动/扑动、继发性恶性肿瘤或肿瘤溶解综合征。
北大肿瘤医院淋巴瘤内科副主任、本次中国关键性 2 期临床试验报告者宋玉琴教授评论道：“泽布替尼在 MCL 患者中展现了高度的活性，84% 的患者中达到了客观缓解，由研究者评估的完全缓解率也达到 78% ，并且总体耐受。”
第三个，是由南京医科大学第一附属医院的徐卫教授报告的在中国开展的泽布替尼治疗复发难治慢淋的关键性 2 期临床研究更新为单药治疗复发难治慢淋患者的单臂、关键性 2 期临床研究 (clinicaltrials.gov: NCT03206918)共有 91 位患者入组，其中包括 82 位 CLL 患者和 9 位 SLL 患者。这些患者接受了剂量为每次 160mg、每日两次口服给药(BID)的泽布替尼治疗。
截至 2018 年 12 月 14 日数据截点，75 位患者(82.4%)仍在接受研究治疗。入组患者的中位随访时间为 15.1 个月，由独立审核委员会（IRC）评估的客观缓解率 （ORR）为 84.6%，完全缓解(CR)率为 3.3%，部分缓解(PR)率为 59.3%，12 个月无进展生存期(PFS)估计值为 87.2%，在中位 PFS 随访为 12.9 个月时，中位 PFS 尚未达到。多数在治疗期间出现的不良事件为一级或二级，其中最常见的为中性粒细胞计数下降、上呼吸道感染、紫癜以及血小板计数减少，三级及以上的不良反应中最常见的为中性粒细胞计数下降 、肺部感染、上呼吸道感染、血小板计数减少以及贫血。另外，数据显示，高危的 17p 缺失或 TP53 突变患者的治疗反应率也同样很高。
为此，南京医科大学第一附属医院血液内科副主任兼本项研究报告者徐卫教授评论道：“本项研究在 2017 年完成患者入组，我们对患者持续进行随访以评估泽布替尼在 CLL 或 SLL 患者中的疗效。我们很高兴能看到由 IRC 评估的ORR高达与先前报道的一致。”
第四个，是在 EHA 2019 上的公布的泽布替尼针对华氏巨球蛋白血症（WM）的首个临床试验的结果（3），这是一项开放式、多中心的 1/2 期研究，共纳入了 77 位 WM 患者，包含 24 位初治和 53 位复发/难治的 WM 患者。中位随访 24 个月，61（84%）例患者仍在接受泽布替尼的治疗，73 例患者可评估疗效，结果显示泽布替尼治疗 WM 的缓解率高，疗效持久：总缓解率为 92% ，完全缓解/非常好的部分缓解率高达 43% ，MYD88 L265P 突变患者和 MYD88 野生型患者均有较高的缓解率，预估 12 和 24 个月的 PFS 分别为 90% 和 81% ，另外，泽布替尼治疗 WM 具有良好的耐受性，因不良事件脱落比例为 10% 。
对于小分子靶向药，大家会默认其副作用很小。但是，对于 BTK 抑制剂来说，根据美国 Anthony R. Mato 等人所做的BTK抑制剂在真实世界使用的分析（4）， 在 17 个月的中位随访期内，41% 的患者停止治疗，治疗毒性是导致停药的首要原因（50.2%-63.1%）（见下表），疾病进展是次要原因（15.8%-20.9%）。在所有导致停药的治疗毒性中，房颤在初治和复发患者中分别占第二位（25%）和第一位（12.3%）。
而根据 EHA 2019上Constantine S. Tam 报告的泽布替尼的安全性研究，在13.4 个月的中位治疗期内，38% 的患者停止治疗，首要原因是疾病进展（25%），不良反应是次要原因（9%），其中占最高比例的是上呼吸道感染。在全部患者中，各级别的房颤的发生率只有 1.8% 。尽管患者的基础情况不同，不好进行直接的比较，但是仍然可以由此推论泽布替尼与以往的 BTK 抑制剂有着不同安全性特征。如果患者能够较少的因治疗毒性而停药，将有可能更多的从 BTK 抑制剂治疗中获益。
套细胞淋巴瘤兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性，是 B 细胞淋巴瘤中最难缠的类型之一。近年来，由于对这种疾病的认识逐渐加深，治疗手段变得更加丰富，特别是各种新药的使用，使得患者的预后得到了很大的改善。在国内进行的泽布替尼单药治疗复发难治套细胞淋巴瘤的关键性 2 期试验中，客观缓解率达到了 84% ，完全缓解率达到了 78%，这是非常令人惊喜的数据，对于这些平均接受过两线治疗的患者来说，根据以往的经验，没有任何一个化疗方案能够达到如此之高的缓解率，而且在安全性上也完胜化疗，甚至将来有可能在一线治疗中也挑战一下化疗，特别是那些因年龄原因对化疗耐受性不好的老年患者。
在国内进行的泽布替尼单药治疗复发难治慢淋患者的关键性 2 期临床研究的数据也符合预期，期待正在进行中的随机对照的 3 期临床试验在将来能够传出令人振奋的好消息。
华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的 B 细胞淋巴瘤，患者年龄普遍偏大，很多不适合于化疗，而且经典的 R-CHOP 方案对这个类型效果欠佳。EHA 2019 中公布的泽布替尼治疗 WM 的 24 个月随访的结果，不仅总缓解率高达 92% ，而且 MYD88 L265P 患者和 MYD88 WT 患者均有较高的缓解率（ORR：91.2% vs 87.5%），这一点有些令人感到意外，因为根据以往 BTK 抑制剂在WM上的经验，MYD88 基因和 CXCR4 基因突变的状态对BTK 抑制剂应答有显著的影响，MYD88 WT的 WM 在 ORR 和 DoR 上都显著低于 MYD88 L265P 的 WM（5）。因为只是一个 1/2 期的小样本研究，所以，这一点还有待 III 期临床试验来进一步的确认。
橙色雨丝
康复4年的滤泡淋巴瘤患者
淋巴瘤之家荣誉版主
首屈一指的站内淋巴瘤专家
“雨丝专栏”的撰稿人
参考文献：
（1）Constantine S. Tam Second Generation BTK Inhibitors Acalabrutinib (ACP-196) and Zanubrutinib (BGB-3111) 4th POSTGRADUATE Lymphoma Conference, Rome, March 15-16 2018
（2）Constantine S. Tam，et al. Pooled Analysis of Safety Data From Monotherapy Studies of The Bruton Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, Zanubrutinib (BGB-3111), in B-Cell Malignancies
EHA 2019 Abstract: PS1159
（3）Judith Trotman ， et al. Updated Safety and Efficacy Data in a Phase 1/2 Trial of Patients with Waldenstrom Macroglobulinaemia (WM) Treated with the Bruton Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Zanubrutinib (BGB-3111)
EHA 2019 Abstract: PF481
（4）Mato AR, Nabhan C, Thompson MC, et al. Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib treated patients in the United States: a real-world analysis.
Haematologica. 2018;103(5): 874-879.
（5）Steven P. Treon, et al. Ibrutinib in Previously Treated Waldenström’s Macroglobulinemia
N Engl J Med 2015; 372:1430-1440
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