Nat Comm | 蔡海江组揭示摄食中枢调节的新机制

摄食是人和动物的本能行为，其调控涉及到众多的中枢结构和环路。其中有三个结构的功能被认为在摄食调节中至关重要。位于下丘脑弓状核（arcuate nucleus, ARC）的AGRP神经元在机体能量匮乏时电活动增强，驱动动物的觅食行为；外侧下丘脑（lateral hypothalamus, LH）的部分神经元直接调控食物摄取行为；臂旁核（parabrachial nucleus, PBN）内的CGRP神经元则参与摄食行为的抑制性调控。这些摄食相关的中枢结构如何相互联系整合信息，目前仍未阐明【1-3】。

2019年6月24日，来自亚利桑那大学神经科学系的蔡海江和西安交大医学部王勇的研究团队在Nature Communications上在线发表了题为A bed nucleus of stria terminalis microcircuit regulating inflammation-associated modulation of feeding 的文章。该研究发现终纹床核（bed nucleus of stria terminalis, BNST）内的PKC-δ⁺神经元同时接受ARC和PBN等多个摄食相关脑区的传入调控，并通过对腹侧BNST内LH投射神经元的抑制性调控对LH内摄食调控结构的活动发挥抑制性调节作用。研究显示，BNST内的PKC-δ⁺神经元群及相关神经通路是参与摄食调控的关键脑区。

下丘脑的外侧 (LH) 和腹内侧区是主要的皮层下摄食调节中枢，BNST向LH的纤维投射对LH摄食中枢的活动发挥重要的调节作用【4】。BNST内有众多亚核和不同类型的神经元存在，这些结构与BNST-LH通路之间的解剖和功能联系尚不明确。为阐明这一联系，在本研究中研究者在BNST内的LH投射神经元中表达eGFP、TVA和oG；而同时在BNST-LH神经元有单突触投射的上游神经元表达dsRed。实验结果显示，BNST内的LH投射神经元主要位于BNST的腹外侧区（vlBNST），而其上游的dsRed阳性神经元则主要位于BNST背侧部的椭圆状区（ovBNST）并多数为PKC-δ免疫阳性的神经元。离体脑片记录结果显示，光刺激ovBNST内的PKC-δ⁺神经元可以在CTB标记的vlBNST-LH投射神经元上记录到单突触IPSC。这些结果提示，ovBNST内的PKC-δ⁺神经元可能参与摄食行为的中枢调控。

为了阐明ovBNST PKC-δ⁺神经元在摄食调控中的作用，研究者将Cre依赖的AAV-ChR2病毒注射入PKC-δ-Cre小鼠的双侧ovBNST，并在注射部位之上埋置光纤。病毒注射后4周使用473nm光刺激ovBNST PKC-δ⁺神经元可显著抑制正常和禁食24h小鼠的短期摄食行为，对动物的运动、焦虑水平和位置偏好等无显著影响。用hM3Dq-CNO化学遗传学方法刺激ovBNST PKC-δ⁺神经元则可以在长达2h的实验中显著抑制动物的摄食。与此相反，hM4Di-CNO化学遗传学方法抑制ovBNST PKC-δ⁺神经元可显著促进正常和禁食24h小鼠的摄食行为，增加进食量和进食时间。这些结果显示，ovBNST PKC-δ⁺神经元可双向调控正常状态动物的摄食行为。

为阐明ovBNST PKC-δ⁺神经元与摄食相关其他脑区的投射联系，研究者进行了基于Cre依赖的G-deleted rabies-dsRed病毒的逆向束路追踪实验。将Cre依赖的AAV-hSyn-FLEX-TVA-P2A-eGFP-2A-oG注射入PKC-δ-Cre小鼠的BNST。这样ovBNST内的PKC-δ⁺神经元eGFP、TVA和oG。21天后在BNST内进一步注射G-deleted rabies-dsRed病毒，向ovBNST内PKC-δ⁺神经元有单突触投射的上游神经元将表达dsRed。结果显示，ovBNST内PKC-δ⁺神经元接受众多脑区的直接传入投射，其中与摄食调节密切相关的ARC、LPB和CEA等脑区的神经元都对ovBNST内PKC-δ⁺神经元有直接投射。

BNST内的PKC-δ⁺神经元接受ARC、LPB和CEA等多个摄食相关脑区的传入调控

综上，本研究发现和揭示了一条以BNST PKC-δ⁺神经元为枢纽的摄食调控神经微通路。该通路在沟通ARC、PBN和LH等摄食调控关键脑区的联系中可能起到关键作用。该摄食调控通路的发现，可能为摄食相关疾病的干预治疗提供新靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-10715-x

制版人：珂

参考文献

1. Sternson, S. M. & Eiselt, A. K. Three pillars for the neural control of appetite. Annu. Rev. Physiol. 79:401–423 (2017).

2. Sternson SM, Atasoy D. Agouti-related protein neuron circuits that regulate appetite. Neuroendocrinology 100:95–102 (2014).

3. Stuber GD, Wise RA. Lateral hypothalamic circuits for feeding and reward. Nat. Neurosci. 19:198–205 (2016).

4. Jennings, J. H., Rizzi, G., Stamatakis, A. M., Ung, R. L. & Stuber, G. D. The inhibitory circuit architecture of the lateral hypothalamus orchestrates feeding. Science 341: 1517–1521 (2013).