以往研究表明,KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA四重野生型的转移性结直肠癌(mCRC)患者对EGFR为靶点的单抗高度敏感,然而总有部分四重野生型患者会出现原发耐药,这可能与基因组中其他基因的变异有关。
近期一篇发表在《Cancers》上的文章,分析了21例四重野生型mCRC患者143个与癌症相关基因的变异情况,发现了一些可能与结直肠癌EGFR抑制剂耐药有关的基因。
研究方法
患者入选条件:经大规模筛选,有21名结直肠癌患者符合KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA四重野生型,并且年龄、身体状况合格,未接受过抗EGFR治疗或以伊立替康为基础的化疗,未接受过结直肠癌化疗,在该研究开始前30天内未接受任何试验药物。
治疗方案:患者在病情进展之前接受FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗,病情进展之后患者随机(1:1)分组,分别接受FOLFIRI或者FOLFIRI联合西妥昔单抗作为二线治疗。进行目标序列靶向捕获测序。
测序方法:入选患者接受一线治疗之前,进行目标序列靶向捕获测序。
研究结果
在发现的54个snv/indel突变中,35% 发生在APC上,41%发生在TP53上。有19位患者(90.47%)至少存在一种TP53 SNV或Indel,15/21(71.43%)患者携带APC突变,而且所有APC突变的人同时存在TP53突变。其他发生snv/indel突变的基因有FBXW7,NF1,MAP2K1,KRAS,PTPN11,ATM,CTNNB1,PIK3R1,PTEN和CDKN2A。
10/21(47.6%)例患者存在至少一个CNV突变,涉及的基因为APC、TP53、PIK3R1、BCL2L1、GAS6、MYC、ZNF217、FLT3、ERBB2和APEx1。
有趣的是,21名四重野生型mCRC患者中无进展生存期较短(<median PFS)者均发生了RAS/MEK 、mTOR 通路上基因的变异,其中有已确认与抗EGFR单抗耐药相关的kras、map2k1和fbxw7,也有新的候选基因NF1,提示这些基因可能与抗EGFR药物的耐药有关。另外,PFS较长的患者比PFS较短者携带更多的CNVs。
结直肠癌的遗传突变景观非常复杂,单一的基因变异就有可能影响患者的生存期及其对抗EGFR药物的敏感性。近期也有一些其他研究发现NF1基因突变及表达量的降低会导致PFS降低或抗EGFR药物耐药。具体基因变异与患者预后的关系请参看原文献。
Cancers 2019, 11(6), 859; https://doi.org/10.3390/cancers11060859
(注①:KRAS基因突变96%为2号外显子突变。该研究入组前将2号外显子野生型纳入KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA四重野生型。实验结果部分提到的KRAS突变指除2号外显子之外的突变。)
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