菊形团形成性胶质神经元肿瘤的分子遗传背景研究

近几年，随着基因组学和分子生物学的发展，许多原发性脑肿瘤的分子机制被发现和鉴定，而目前关于RGNT分子背景的认识主要基于单个病例的报道，仍缺乏对RGNT的群组基因组学方面的研究。

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【Ref: Acta Neuropathol. 2019 Jun 27. doi: 10.1007/s00401-019-02038-4. [Epub ahead of print]】

研究背景

菊形团形成性胶质神经元肿瘤（Rosette-forming glioneuronal tumor, RGNT）是一种罕见的好发于年轻患者的中枢神经系统肿瘤。RGNT常好发于第四脑室，少数可发生在脊髓内。根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类将RGNT定义为WHO I级、生长缓慢的低级别混合性神经元-胶质肿瘤。近几年，随着基因组学和分子生物学的发展，许多原发性脑肿瘤的分子机制被发现和鉴定，而目前关于RGNT分子背景的认识主要基于单个病例的报道，仍缺乏对RGNT的群组基因组学方面的研究。近期，在国际著名期刊Acta Neuropathol上发表了名为Rosette-forming glioneuronal tumors share a distinct DNA methylation profile and mutations in FGFR1, with recurrent co-mutation of PIK3CA and NF1研究，阐述了RGNT的分子遗传背景。

研究方法

该研究首先利用DNA甲基化数据从大于30000例肿瘤样本中筛选出分子特征不同的、且被诊断为RGNT的30例肿瘤样本，研究人员收集了其中的24例组织样本，并对其进行免疫组化和组织学分类的验证；接着作者提取了24例组织样本的DNA，并进行DNA甲基化阵列、拷贝数变异和NGS探针捕获测序；最后研究人员利用R/Bioconductor包minfi（版本1.20）、t分布随机邻域嵌入（t-SNE）和Kaplan-Meier分析等生物信息软件和分析方法对24例肿瘤测序数据进行分析处理。

研究结果

该研究通过DNA甲基化分析发现RGNT的表观遗传学特性与其他肿瘤的截然不同（见图1）；NGS测序分析发现RGNT常常伴随有MAPK和PI3K信号通路的失调变异，同时发现RGNT携带有FGFR1的热点突变，在该RGNT群组中（24例）三分之二的病例同时发生了PIK3CA的激活突变（63%），此外，群组中发现有三分之一的病例检测出具有肿瘤抑制因子NF1的功能丧失型缺失突变（33%）；值得一提的是，与大多数低级别胶质瘤相比，RGNT经常表现出具有上述两种甚至三种基因的同时突变（见图2）。

图1. RGNT通过DNA甲基化组分类，能很好的从其他低级别CNS肿瘤和对照肿瘤中分开。后颅窝毛细胞星形细胞瘤（LGG, PA PF），节细胞胶质瘤（LGG, GG），中线毛细胞星形细胞瘤（LGG, PA MID），幕上/半球状的毛细胞星形细胞瘤和神经胶质瘤（LGG, PA/GG），弥漫性软脑膜神经胶质瘤肿瘤甲基化1级（DLGNT_1），弥漫性软脑膜神经胶质瘤肿瘤甲基化2级（DLGNT_2），室外神经细胞瘤（EVN），胚胎发育不良的神经上皮肿瘤（DNT），中枢神经细胞瘤（CN），菊形团形成性胶质神经元肿瘤（RGNT），组织白质（CONTROL）。

图2. RGNT的临床病理学特征和复发性遗传改变。

结论

该研究结果为RGNT的分子遗传背景提供了新的见解，并表明RGNTs通过FGFR1和PIK3CA的伴随突变与MAPK和PI3K信号通路联合激活高度相关; 从而为RGNT的分子诊断以及未来的靶向治疗提供理论参考。