临床信息：患者，男性，3岁；1.视神经萎缩2.眼球震颤；出生后3个月发现眼球震颤。头颅MRI未见明显异常。父近视200度，母近视500度，爷爷近视和散光。
检测内容：医学外显子组覆盖基因
采用高通量测序技术对4503个常见遗传疾病相关基因进行全外显子区域测序，检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）。
检出1个匹配受检者临床表型的致病性的基因变异：
OPA1基因c.G1463A:p.G488E杂合变异
变异基因解读：
注：“.”:未提示；蛋白预测软件结果：“D”:可能有害；人群频率：gnomAD_exome_EAS
1. OPA1基因关联疾病表型简介
OPA1基因编码一种定位于线粒体内膜的蛋白，在几种重要的细胞过程中起调节作用，包括线粒体网络稳定性、线粒体生物能量输出和线粒体嵴空间内促调亡细胞色素C氧化酶分子的隔离。匹配受检者临床表现，OMIM收录该基因关联疾病表型为：
注：“AD”：常染色体显性遗传。
信息参见：
https://www.omim.org/entry/605290
2. 变异解析：
① 本样本中检出OPA1基因c.G1463A:p.G488E杂合变异，目前未被ClinVar数据库收录。文献报道在常染色体显性遗传性视神经萎缩附加综合征患者中检出该基因另一错义变异导致同一位置氨基酸不同改变（即p.G488R）[4]。
② 经家系一代测序验证（见附录），受检者父母上述位点为野生型，无变异。
③ 根据ACMG遗传变异分类标准与指南，判定受检者检出变异为致病性的变异。
3. 遗传咨询建议
① 本次检出受检者样本OPA1基因c.G1463A:p.G488E杂合变异，关联疾病表型为视神经萎缩1型/视神经萎缩附加综合征，常染色体显性遗传。受检者将来生育，其下一代有50%概率遗传到该变异，建议行遗传咨询和产前诊断；
②受检者父母样本未检出上述变异，提示该变异为受检者新发突变可能性大。受检者父母再生育，下一胎再发上述变异可能性小但无法完全排除(考虑生殖细胞嵌合)。
4. 变异位点一代验证
受检者：
结果显示该位点为杂合变异（OPA1:NM_015560:exon15:c.G1463A:p.G488E）
受检者之父：
结果显示该位点为野生型，无变异（OPA1:NM_015560:exon15:c.G1463A:p.G488E）
受检者之母：
结果显示该位点为野生型，无变异（OPA1:NM_015560:exon15:c.G1463A:p.G488E）
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1型视神经萎缩
1型视神经萎缩（OPA1，或称Kjer型视神经萎缩）的临床特点为双侧对称的视神经苍白，伴隐匿性视力下降（通常发生于4-6岁）、视野缺损和色觉障碍。
视力障碍通常较温和（6/10到2/10），从轻或甚至不明显到严重（法定盲，视力低于1/20）。视野缺损通常为中心暗点或旁中心暗点；病情严重者的视野缺损通常范围较大。色觉障碍通常是黄-蓝不辨（黄蓝色盲）。
其它表现包括听觉神经病变导致感音神经性听力丧失，程度从严重的先天的病变到亚临床症状（即只能通过特定的听力测试确诊）不等。
患者的视觉诱发电位（VEP）通常无波或延迟；视网膜电图（P-ERG）图形表现异常的N95:P50比率。蓝色盲是色彩视觉缺陷的典型特征，但更弥漫的非特异性色觉障碍也并不少见。眼底镜检查见视盘颞侧或弥漫性苍白，有时伴视盘凹陷。大多数患者的盘沿苍白，偶尔表现为颞侧视盘呈月牙形灰白。
流行病学和外显率
OPA1被认为是最常见的遗传性视神经病变。在大多数人群中OPA1的发病率为1：50,000，在丹麦则高达1：10,000。丹麦OPA1频率相对较高可归因于始祖效应。
根据分子遗传学研究，OPA1的外显率估计为98％。外显率因家庭而异。据报道，可能高达100％（变体c.1065 + 1G> T，导致外显子12跳跃）和低至43％（在外显子27中的变体c.2708_2711delTTAG）在这两项研究中，临床诊断的依据是视力下降，色觉异常，眼底检查显示视神经盘颞侧苍白，电生理研究。
临床特征
一、视力减退
OPA1患者通常在4岁至6岁之间视力显着下降; 在轻微的病例，视力到成年早期都可能保持正常。视力通常随着年龄的增长而缓慢下降。尽管这种情况比较罕见，但已有成人中视力急剧下降的报道。
视觉障碍通常为中度（6/10至2/10），但范围从严重（视力<1/20，失明范围）至轻微或不显着，（被低估）。
视力丧失偶尔是不对称的。
视野缺损通常是中心，中央或旁中央; 病情严重的人往往缺损很大。色觉缺陷经常被称为后天性蓝-黄色丢失（黄蓝色盲）。
典型的OPA1与伴有进行性和不可逆转的视力丧失。然而， Cornille et al [2008]报道了一名23岁的男性，由于中心性眩晕（右眼20/20，左眼20/100），出现不明原因的孤立的 ，渐进性，无痛性双侧视神经病变 。三个月后，首先出现视力丧失迹象。六个月后，他的部分视力自发而永久的恢复了（右眼20/30，左眼20/25）。他是第一个在三个OPA1外显子之一中被描述为杂合的致病性变异受累的个体。
二、眼科外的发现
高达10％的杂合OPA1致病性变异患者具有眼科外的异常，最常见的是感觉神经性听力丧失，共济失调和肌病，表明OPA1致病性变异可能导致一系列的表型，从轻度疾病仅影响视网膜神经节细胞至严重的多系统疾病。
最常观察到的眼外特征是感觉神经性听力损失，范围从严重和先天到亚临床（需要特异性检测）。这种听力损失似乎是由于听觉神经发生了病变。已经发现OPA1中的七种致病变异与视神经萎缩和听力丧失有关。在出现伴有视神经萎缩的听力丧失中家庭和家族的变异 已经被观察到。
共济失调和肌病. 一些患者发生近端肌病（35％），在成年期合并有小脑和感觉性共济失调（29％）以及轴索感觉和/或运动神经病变（29％）。这些特征从30岁之后开始显现出来。
肌肉活检揭示了线粒体肌病的诊断特征。在这些个体中，大约10％的纤维缺乏COX活性，并且一些纤维显示了线粒体在肌膜下的异常累积。
三、病理学
OPA1的主要标志是视神经萎缩，其表现为视神经的双侧和普遍对称的颞侧苍白，暗示中心视网膜神经节细胞的丧失。
组织病理学显示正常的外部视网膜和视网膜神经节细胞的丧失，主要在视神经的黄斑和乳头黄斑束。
诊断
提示性发现
对于有以下临床，电生理现象和家族史的个体，应做疑似为1型视神经萎缩（OPA1或Kjer型视神经萎）的诊断：
一、临床发现
1. 儿童期发病。
2. 多数双侧视力对称丧失。
3. 视野缺损，通常为中心盲点，视中心，或中心近旁。
4. 虽然有可能出现红蓝光反转，但周边视野通常是正常的。
注意：等视线是连接视野图上等同敏感点的线。红色等视线代表最大/最明亮的刺激; 蓝色等视线代表最小/最暗的刺激。OPA1患者在中央视野中有盲 点（视力受损区域），并且周边视野不受影响。
5. 颜色视觉缺陷，常被描述为后天蓝黄色缺失（蓝色盲）
6. 眼底镜检查：
视觉神经苍白(主要标志)，通常是双侧和对称的，但可能是颞侧(50%)和全眼球(50%) ;
典型乳头状的凹陷 (21% of eyes with OPA1);
在大多数情况下神经视网膜边缘苍白，有时候形成色素灰色新月形。
二、电生理学
1. 视觉诱发电位（VEP）通常不存在或延迟，表明视神经传导缺陷。
2. 图像视网膜电图（PERG）显示N95：P50比例异常，N95波形振幅减小 。由于PERG的N95成分被认为是视网膜神经节细胞的特异性，这一发现支持视神经萎缩的神经节细胞起源。
注意：PERG起源于视网膜内层，能够评估神经节细胞功能，并越来越多地用于评估前视觉通路功能障碍。正常的PERG由50ms处的显着正峰值（P50）和95 ms（N95）处最小值的缓慢宽波谷组成。P50阳性成分总是受视网膜和黄斑功能障碍影响，而阴性N95成分主要受视神经疾病的影响。此外，N95和P50之间的比例已被证明是视网膜神经节细胞功能的有效测量。
三、家族史
有常染色体显性遗传的家族史
注意：缺乏OPA1家族病史并不排除诊断
建立诊断
视神经萎缩1型的（OAP1）的诊断基于先证者具有以下临床发现和/或分子遗传学检测到的OPA1的杂合的致病性变异。
分子遗传检测方法可以包括单基因检测，多基因包检测以及基因组的检测：
一、单-基因检测
对丹麦人而言，可首先进行 c.2826delT致病性变异的靶向分析。
在非丹麦人中，或者如果靶向分析不能鉴定致病性变异，则进行OPA1的序列分析，如果没有发现致病性变体，则进行靶向基因 缺失/重复分析。
如果没有发现致病性变异，则对常染色体显性遗传视神经萎缩3型（OPA3）的OPA3和 Leber 先天性视神经病变 (LHON) 常见的线粒体DNA（mtDNA）单核苷酸致病变异进行分子遗传学检测。
二、多基因包检测
包括OPA1和其他感兴趣基因 (见鉴别诊断)可以考虑 。注：因实验室和时间不同，基因和多基因包的敏感性不同。
更全面的基因组的检测包括外显子组测序，基因组测序和线粒体测序可考虑在内。
鉴别诊断
OPA3.OPA3由三个外显子组成，编码内线粒体膜蛋白。两种疾病与OPA3中致病性变体相关：
1. Costeff 视神经萎缩综合征(3-甲基戊二酸尿症3型)
致病性截短变异体可造成神经眼科综合症。如早发性双侧视神经萎缩和晚发性痉挛，锥体束外功能障碍和认知缺陷。3-甲基戊烯酸和3-甲基戊二酸的尿排泄增加。遗传模式为 常染色体隐性遗传。
2. 常染色体视觉萎缩和白内障(ADOAC, OPA3) (OMIM)
Reynier et al [2004] 报道了OPA3单个氨基酸的改变的两个致病性变异(p.Gly93Ser and p.Gln105Glu) ，遗传模式为常染色体显性遗传。
3. Leber 遗传性视神经病变(LHON)
特别需要与是视神经萎缩1型（OPA1）鉴别诊断。LHON通常在年轻成人中表现为无痛性亚急性双侧视力障碍。男性比女性更多受累。在女性该疾病往往出现在年令较大，进展缓慢但较为严重。急性期出现中心视力模糊和颜色饱和度下降，多达25%的案例中同时影响双眼。初始症状后，双眼通常在六个月内受到影响。在大多数情况下，中央视力恶化到数指的水平。在急性期之后，视神经盘变得萎缩。视力的改善不显着。然后个体进入萎缩阶段，并且在以后的生活中，他们通常是盲人，并且具有永久大的中心盲区。LHON患者的神经系统异常如体位性震颤，周围神经病变，非特异性肌病，运动障碍等均较对照组更为常见。一些LHON患者，通常是女性，也有多发性硬化（MS）样疾病。
LHON由母系遗传，在一项大型研究中，90％的LHON患者具有mtDNA三种致病变异之一：m.11778G> A，m.14484T> C，m.3460G> A。
4. 耳聋-肌张力障碍-视神经病变综合征(DDON)
患有DDON的男性在幼儿时期具有语前或者语后感觉神经性听力障碍，青少年时期具有缓慢进行性肌张力障碍或共济失调，约20岁开始，由于视神经开始萎缩所以视力缓慢进行性地降低，以及在约40岁时，开始痴呆。童年和疾病进展时可能出现精神症状，如性格改变和偏执狂。听觉障碍 表型是一种进行性听觉神经病，而神经，视觉和神经精神症状在严重程度和进展速度上有所不同。女性可能有轻度听力障碍和局灶性肌张力障碍。以 X-连锁方式遗传。DDON综合征是由于TIMM8A致病变异引起的单基因失调或Xq22的 邻近基因缺失综合征 ，也包括位于TIMM8A端粒的由BTK破坏引起的X-连锁无丙种球蛋白血症。
5. WFS1
WFS1的双等位基因致病突变通常与视神经萎缩（OPA）相关，作为常染色体隐性遗传Wolfram综合征 表型（DIDMOAD [尿崩症，糖尿病，视神经萎缩，耳聋]）的一部分。WFS1的杂合致病变异导致常染色体显性遗传进行性低频感觉神经性听力损失（LFSNHL），而没有眼科异常。然而，Eiberg et al [2006] 在一个家族发现WFS1杂合的致病性变异伴有常染色体显性遗传性视神经萎缩，听力损失和葡萄糖调节受损 ，这支持了WFS1杂合致病变异以及OPA1可能会导致与听力障碍的视神经萎缩 。
6. MFN2
轴突型-腓骨肌萎缩症2A伴有视神经萎缩所致的视觉障碍被称为遗传性运动和感觉神经病VI型（HMSN VI） [Voo et al 2003]。Züchner et al [2006] 描述了六个HMSN VI家族，其中有60％的受累的个体患有视觉萎缩的亚急性发作，随后视力恢复缓慢。在每个家系中，鉴定了编码丝裂霉素2的MFN2中独特的 杂合的致病性变异。遗传模式是常染色体显性遗传。
后天性视神经病变可由以下原因引起：
① 蛋白质和/或维生素B和叶酸缺乏，与饥饿，吸收不良或酒精中毒相关
② 有毒物质接触，最常见的是被认为是由吸烟引起的氰化物引起的“烟酒弱视”，以及由于营养不良引起的维生素B12水平低下以及与饮酒有关的吸收不良。其他可能的毒素包括乙胺丁醇，甲醇，乙二醇，氰化物，铅和一氧化碳
③ 某些药物
疾病管理
一、初步诊断后的评估
为了确定1型视神经萎缩（OPA1）患者的疾病进程和个体需求，建议进行以下评估：
1.评估视力，色觉和视野；
2.眼外肌的评估（要求受累的个体保持头部不用，他/她的眼睛跟踪检眼镜转动）；
3.听力评估：听觉脑干反应（ABR），听觉诱发电位（AEP）和诱发性耳声发射；
4.口服葡萄糖耐量试验；
5.咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师。
二、对症治疗
OAP1没有治疗方法。
对有症状的视力下降进行治疗（如低视力助视器）。
治疗感音神经性耳聋。
对共济失调的治疗。
三、监测
适当的监测包括：
1.每年进行一次的眼科检查，包括视力和视野的测量和光学相干层析成像（OCT）；
2.每年进行听力检查。
四、需避免的药物/环境因素
建议带有OPA1致病性变异 的个体：
1. 不要吸烟；
2. 节制饮酒；
3. 佩戴眼镜，避免紫外线照射；
注意：虽然避免紫外线照射是好的做法，但是没有证据证明其有效性。
4. 避免服用干扰线粒体代谢的药物（抗生素，抗病毒药物）。
五、亲属风险评估
对风险亲属检测的遗传咨询目的，见遗传咨询。
六、处在研究阶段的治疗方案
意大利（博洛尼亚大学，Valerio Carelli博士）正在研究使用抗氧化剂EPI-743治疗常染色体显性遗传视神经萎缩（ADOA）患者（包括OPA1患者）。
参考信息：
[1] Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology.
[2] Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics[J].Genet Med. 2017 Feb;19(2):249-255.
[3] 王秋菊, 沈亦平, 邬玲仟,等. 遗传变异分类标准与指南[J]. 中国科学:生命科学, 2017(6).
[4] Yu-Wai-Man P, et al.Multi-system neurological disease is common in patients with OPA1 mutations.Brain. 2010 Mar;133(Pt 3):771-86.
[5]https://genereviews.nrdrs.org.cn/paper/paper?code=23a1587dfa81b75647a2c23280d2cb12
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