根据《柳叶刀》杂志公布的《2016全球疾病负担研究》报告显示,全球每年约有900万人死于癌症,死亡人数仅次于心血管疾病(1760万)。癌症的诱因有多种,但医学界对癌症主要共识是:几乎所有癌症都由于基因的变化引起。
EGFR的突变或异常表达在肿瘤的生长、发展中扮演着重要作用,尤其在肺癌中,30%的患者由EGFR突变造成。而肺癌是我国发病率和死亡率均排第一的癌症种类,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%,因此NSCLC患者是肺癌用药的主体人群。又由于EGFR突变比例会因人种而不同,且在亚洲NSCLC患者的突变比例最高,约为50%,所以EGFR靶向药是我国NSCLC患者接受治疗时的主要药物选择之一。
EGFR是非小细胞肺癌治疗成熟靶点
EGFR是一个成熟靶点,作为与非小细胞肺癌发展密切相关的受体,其信号通路近些年来被广泛研究。EGFR的信号通路激活可以分为四个步骤:
1、受体与配体结合;
2、EGFR受体二聚化,激活下游通路;
3、EGFR受体胞内的酪氨酸激酶区的活化和C末端酪氨酸残基磷酸化,进而为其他蛋白质信号分子提供作用位点,使得下游通路激活从而让信号向下传递;
4、下游信号传导。EGFR受体激活可引发多条信号通路包括RAS/RAF/MEK,PI3K/AKT, STAT 以及 c-Src 等。
图:EGFR信号通路
资料来源:Nature Reviews、国信证券经济研究所整理
EGFR靶向药,小分子单抗各显神通
目前,对于非小细胞肺癌(NSCLS)的主要治疗手段包括手术治疗和药物治疗,其中药物治疗主要包括化疗药物、靶向治疗药物、免疫疗法等。
表:非小细胞肺癌主要治疗药物
资料来源:非小细胞肺癌NCCN治疗指南中文版、 国信证券经济研究所整理
今天,小编重点讲讲EGFR靶向药物。
目前,已上市以EGFR为靶点的药物主要有12种,包括8种小分子抑制剂、4种单克隆抗体。小分子抑制剂适应症以非小细胞肺癌、乳腺癌(EGFR/HER2双靶点)为主,单抗适应症以结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌为主。
表:已上市EGFR靶向药物
资料来源:FDA、CFDA、公司公告、PDB、国信证券经济研究所整理
目前看来,礼来的爱必妥全球销售额最高,单2017年就有18亿美元的销售市场。2017年,贝达药业的凯美纳国内销售额达10亿元。
2018年全球非小细胞肺癌药物市场约百亿美元,美国份额第一,日本紧随其后。其中以EGFR为靶点设计的靶向药凭借良好的效果占据重要地位。
EGFR的突变与耐药性
我们都知道EGFR很容易发生突变和获得性耐药。为了对抗EGFR突变,靶向小分子抑制剂在不断进化。
图:EGFR-TKIs发展历史
目前,已上市的EGFR小分子抑制剂有3代。第一代EGFR-TKIs代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,第二代的代表药物有阿法替尼、达克替尼,第三代的药物有奥希替尼、艾维替尼。
表:已上市用于NSCLC治疗的EGFR-TKIs
资料来源:FDA、CFDA、公司年报、国信证券经济研究所整理
注:销量为2017年数据
EGFR突变与耐药促使靶向小分子抑制剂不断升级,并且逐渐进入肺癌治疗方案的一线治疗。
第一代吉非替尼、厄洛替尼分别在2003、2004年上市,在海外销量已经平稳,目前在开展适应症拓展瞄准增量市场或联合化疗以延长药物生命周期。国内市场上,贝达药业的创新药埃克替尼在与吉非替尼和厄洛替尼的竞争中逐渐确立优势,在三者均降价纳入医保的情况下,埃克替尼市场份额已超过1/3,且增长空间巨大。
第一代进口药物专利到期,国内布局仿制药企业众多,竞争激烈,齐鲁制药的吉非替尼首仿药伊瑞可已于第一代进口药物专利到期,国内布局仿制药企业众多,竞争激烈,齐鲁制药的吉非替尼首仿药伊瑞可已于2017年初上市,全年国内销售额估计在1.44亿元(样本医院0.48亿,放大系数3)。第二代阿法替尼、第三代可克服T790M耐药的奥希替尼同年国内上市加剧市场竞争。
EGFR靶向药竞争激烈
· 埃克替尼:国产抗癌明星
埃克替尼作为国内首个自主研发的靶向小分子抑制剂,拥有极高声誉,其研发和销售企业贝达药业于2016年上市,也是国内上市的首个完全以创新药的研发生产为路线的科技公司。
国内埃克替尼和吉非替尼的头对头临床试验评价了两组药物的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、疾病进展时间(TTP),结果显示埃克替尼与吉非替尼疗效相当,不良反应更少。
表:埃克替尼与吉非替尼临床数据对比
· 加速上市,二代EGFR-TKIs虎视眈眈
第二代EGFR-TKIs是为应对第一代获得性耐药T790M突变而设计,临床前数据显示其不可逆结合的方式可以高效地作用于胞内区敏感突变的EGFR激酶域,大幅提升抑制能力,但由于其选择性很差,正常细胞也会受影响。
勃林格殷格翰的第一个非小细胞肺癌药物阿法替尼于2017年2月获得CFDA批准在国内上市,当年销售额0.16亿。作为首个第二代不可逆EGFR-TKI,不仅抑制EGFR,对HER2靶点也有抑制作用,阿法替尼目前已在全球60多个国家获批上市。
· 第三代奥希替尼极速上市
2017年3月24日,阿斯利康公司研发的奥希替尼(Osimertinib 商品名:TAGRISSO泰瑞莎)获得中国CFDA批准上市,因为对治疗晚期肺癌患者疗效出众,从提交申请到被批准仅用了7个月。
作为第三代针对非小细胞肺癌而设计的EGFR-TKI,奥希替尼是全球首个,也是中国第一个获批用于治疗EGFR T790M阳性突变的抗肿瘤药物。泰瑞莎已登陆美国、欧洲、日本、中国等47个国家及地区。
2018年4月,FDA批准奥希替尼作为EGFR突变的转移性NSCLC患者的一线治疗药物。
图:奥希替尼极速上市之路
资料来源: 公司官网、 国信证券经济研究所整理
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