皇帝尿糖——细胞因子与SNP之间的隐秘勾连

皇帝的疾病史，一定程度上决定了历史中的宫帏政治走向。我们亦可将其抽离出来，作为专门的病理学主题加以研究。糖尿病，当今时代的常见病之一，在中国古代，往往由钟鸣鼎食之家的皇亲国戚所罹患。如汉高祖刘邦、汉武帝刘彻等，都曾饱受这份“甜蜜负担”的困扰。

1921年，加拿大科学家班廷以狗为实验动物进行研究（据传，由于经费不足，当时街上的流浪狗经常神秘失踪），初步揭示了糖尿病与胰岛素之间的关联，并荣获了诺贝尔生理学和医学奖。之后，产业界通过生物工程技术，逐步实现了胰岛素的体外表达生产，解决了产量、纯度和价格问题。而学术界则在一直孜孜探索糖尿病背后的详细发病机理。得益于分子生物学技术的突飞猛进，很多糖尿病相关的基因已被锁定，而二代测序技术的通量及深度，又进一步将胰岛素分泌调控相关的 SNP 一一解析。今天，我们就来分享一篇文章，讲述胰岛素分泌调控与单核苷酸多态性 SNP 之间的关系。

文章发表在《NatureGenetics》：作者先通过 GWAS 分析，发现了 PAM 基因（酰胺化单加氧酶）上与正常人存在差异的两个等位基因 SNP，rs78408340 和 rs35658696。随后通过电化学发光 MSD 技术测定了对应的胰岛素含量，揭示了其功能表型。发现 rs78408340 的错义会影响 PAM 的功能：正常情况下，PAM 定位于高尔基体。而发生错义后，PAM 则会定位在内质网上，PAM 蛋白的正确折叠将被干扰，最终阻碍了胰岛素的正常分泌。当 PAM 被基因沉默后，与对照组相比，β-cell 在高糖条件（摄食之后）下分泌的胰岛素显著下降。这说明 PAM 基因的 rs78408340SNP 参与调节了胰腺 β-cell 的胰岛素分泌。

PAM是如何影响 β-cell 胰岛素的分泌呢？

研究者发现了 PAM 的下游效应蛋白 CgA（嗜铬粒蛋白），CgA 是 PAM 的作用底物，PAM 被沉默后，CgA-Gly 的表达量明显上升进而导致 β-cell 分泌胰岛素的含量下降。

文章要点提炼

1. 细胞因子检测 +GWAS-SNP 分析，能完整揭示基因型与表型之间的对应关系；

2. PAM 参与 β-cell 的分泌途径，调节胰岛素的分泌；

3. 单个 SNP 会导致 PAM 功能的变化，影响胰岛素的分泌；

无独有偶，《Cell》上也有一篇文章采取了相似的研究思路，探索了 FOXO3 基因的 SNP 与 TGF-β 通路细胞因子分泌调控间的关系。发现携带 rs12212067 的 SNP 影响了单核细胞细胞因子的分泌，在降低 TNFα 表达的同时，促进了抑炎因子 IL-10 的释放。

很多 SNP 并无显著可见的功能，文章通过基因型加表型分析，发现了单个 SNP 与糖尿病之间隐藏至深的勾连，也算从众多碌碌无为、无甚明显功能的 SNP 之中脱颖而出，实现了其人生价值。但生物的适应性本就是基因与环境的匹配磨合。一定生活环境下的劣势基因，换个时代，换个地域，可能反具备生存优势。纵观整个人类历史，悠悠漫长，衣食无忧仅是近100年，甚至近几十年的事，漫长的食物不足甚至饥荒年代，对携带 SNPrs78408340 的人群，通过减少胰岛素的分泌，相对其他个体，也许更适应彼时的代谢需求。与此类似，基因突变导致的镰刀型红细胞贫血症影响了红细胞的携氧功能，却在疟疾肆虐的非洲地区巧妙地减少了疟原虫的侵袭。

SNP，福兮，祸兮？谁又能说得清……不过，倘因糖尿病而早逝的古人活在当代，至少能向天再借几十年。

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参考文献

[1] Soren K. Thomsen,Anne Raimondo, Benoit Hastoy, et al. Type2 diabetes risk alleles in PAM impact insulin release from human pancreaticβ-cells[J]. Nature Genetics, 2018, 50:1122–1131.

[2] Lee J , Espéli,Marion, Anderson C , et al. Human SNPLinks Differential Outcomes in Inflammatory and Infectious Disease to aFOXO3-Regulated Pathway[J]. Cell, 2013, 155(1):57-69.

免疫定量事业部   李军辉、 宋   美 | 文案

图片来源网络，侵删

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