早期乳腺癌个体化诊治：道阻且长

　　2019年7月9日，欧洲肿瘤内科学会《肿瘤学报》在线发表澳大利亚墨尔本大学彼得麦卡伦癌症中心谢琳·洛伊教授的编委社论，全文如下：

　　2019年6月4日，欧洲肿瘤内科学会《肿瘤学报》在线发表早期乳腺癌诊断、治疗与随访临床实践指南更新，为早期乳腺癌管理制定了简明扼要的推荐意见，这将成为临床医师治疗乳腺癌患者的宝贵资源【1】。这些推荐意见不同于来自专家组意见的圣加仑共识【2】，而是来自现有文献的证据汇总。该版更新标志着我们对患者的治疗开始发生重大改变，开始根据生物学标志（尤其根据基因表达检测）进行个体化治疗。此外，还包括首先问世并被用于乳腺癌患者的生物免疫学标志，以及根据HER2阳性和三阴性乳腺癌术前新辅助化疗病理缓解的治疗。

　　根据21基因的TAILORx【3】和70基因的MINDACT【4】研究报告，最终获得根据基因表达进行预后分析的临床效果1A级证据。值得注意的是，这些最终证据发表距离其最初文献发表，时间至少长达15年，突显了这些改变临床实践的生物学标志证据来之不易。现在，这些检测方法为临床医师提供了足够的信心，通过多基因检测和临床病理学标准，可以为低风险患者避免细胞毒性化疗，并为具有某些高风险临床特征而多基因评分较低的患者提供决策依据。此外，一些淋巴结阴性乳腺癌女性的复发风险仍然较高，这使临床医师有信心推荐术后辅助化疗。虽然这些研究代表了个体化临床管理的巨大进步，但是新一代高通量并行测序的问世，以及对多基因检测确定高风险患者生物学关键基因改变的理解，将使我们不断进步，治愈更多患者。同样，将HER2扩增确定为关键致癌驱动因素，及其有效靶向药物的开发，现在已使早期HER2阳性乳腺癌治愈可能大大提高。

　　同样，将乳腺癌淋巴细胞浸润作为生物学标志，是我们理解三阴性和HER2阳性乳腺癌生物学机制的关键一步【5,6】。该生物学标志的预后作用很强，虽然我们目前不应根据该生物学标志改变治疗方法，但是其有助于我们继续开发更好的方法治疗此类患者。肿瘤浸润淋巴细胞数量对于较好的结局显然重要，并且其评估可以由经过培训的当地病理科医师直接进行，无需任何额外测定。对于三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌，病理科医师通常需要报告组织学分级，肿瘤浸润淋巴细胞数量无疑可以提供更多的预后信息。

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　　由于根据预后基因表达测定，能够对患者的解剖学分期进行预后升期或降期，故现已被纳入2018年1月1日正式执行的美国癌症联合委员会分期系统第8版。对于三阴性乳腺癌，肿瘤浸润淋巴细胞生物学标志物可能也有根据解剖学分期进行预后升期或降期的相同能力。对于乳腺癌患者治疗决策和将来临床研究设计，生物学预后标志可能被证实最为重要。

　　对于被诊断为早期激素受体阳性乳腺癌的绝经前女性，尤其年龄≤35岁的患者，复发风险似乎远远高于绝经前老年患者。现在，对于这些具有足够临床高风险特征的术后辅助化疗患者，SOFT研究提供了卵巢抑制获益的明确证据【7】。目前尚不明确为何这些患者对卵巢抑制获益最多，但是已经发表的雌激素遗传毒性和月经周期激素激增数据，可能提供一个合理的假设【8】。进一步研究非常年轻患者的潜在生物学机制，将有助于我们开发更有效治疗这些患者的方法。由于这些患者可以生存多年，开发有效帮助这些非常年轻女性并且减轻强烈雌激素抑制副作用（短期和长期）的手段将至关重要。

　　值得注意并且值得称颂的是，对于研究团体而言，早期HER2阳性乳腺癌现在已经成为可以治愈的癌症。APHINITY研究对照组的4年无浸润病变生存超过90%【9】。因此，对于I期HER2阳性乳腺癌，可以考虑单用紫杉类＋曲妥珠单抗方案【10】。曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗【9】可以用于高风险患者，如果高风险患者曲妥珠单抗辅助治疗一年后仍未复发，可以考虑奈拉替尼延长治疗【11】。不过，2018年最有说服力的证据是曲妥珠单抗恩特星（T-DM1）与曲妥珠单抗治疗一年相比，残余病变的潜在获益较大【12】。同样，现在也推荐卡培他滨6～8个周期治疗高风险三阴性乳腺癌残余病变【13】。因此，欧洲肿瘤内科学会指南认可所有肿瘤大小≥2厘米的三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌患者接受术前新辅助化疗，以便初步了解她们的基础病变生物学特征（敏感或耐药）。预计该领域未来所有临床研究都将向这个方向发展，对于有希望的新疗法，病理完全缓解可能是经济的评价指标。不过，尚不明确病理完全缓解与非病理完全缓解相比，是否代表最佳起点。许多未获病理完全缓解的患者并未复发，并且病理完全缓解率提高尚未很好地转化为更大样本辅助治疗研究较难终点无病生存和总生存的改善。其他生物学标志，例如循环细胞游离DNA和残余病变免疫浸润，可能有助于我们对该终点进行改良【14,15】。

　　其实，乳腺癌的管理不断进步改善了患者生存，并为治疗提供了更好的选择。正在持续开发中的更有效和高靶向疗法，结合更敏感的影像学方法，以及更精准的生物学预后标志，终将使被诊断出乳腺癌不再可怕。

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参考文献

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