PD1/PDL1今年虽然数据遍布各个癌种，是备受青睐的一道曙光，但免疫治疗却有它可怕的一面，那就是会出现与其他药物不同的免疫介导性不良反应。其中，脑炎就是一个少见但令人畏惧的副反应，不仅会引起精神异常的中枢神经性症状，甚至还会导致昏迷、长久肌力减退等严重影响生活质量的后果。由于PD1/PDL1介导性脑炎的发现困难、预后差，值得大家警惕，今天分享T药的两个真实案例以供临床诊治参考。
T药治疗转移性膀胱癌引起脑炎，耽误治疗引起疾病进展，短期内死亡
患者膀胱癌复发，使用T药二线治疗
2015年2月，一女性因短时间内体重下降、乏力等就诊发现肌肉浸润性膀胱癌。患者行根治性膀胱癌切除术，病理确诊为高级别的尿路上皮癌，分期为pT3AN0M0（无淋巴结转移）。术后，患者拒绝辅助化疗。直到2016年4月，患者出现第一个肝部及肺部占位，疑似肿瘤转移病灶，淋巴结活检确诊为转移性尿路上皮癌。2016年5月17日-8月29日，患者接受了5个周期的吉西他滨+顺铂化疗。2016年10月12日，疾病进展，患者接受PDL1单抗T药（阿特珠单抗，Tecentriq）1200mg,IV作为治疗方案。
莫名出现精神异常，颅内感染、副肿瘤综合征都不是原因！？
患者是一名高中数学教师。在用T药治疗期间，某天早上突然出现莫名的困惑感，不仅无法输入自己的手机登入密码，还不能自行穿衣。另外还表现出好斗性格。在急诊室就诊时，患者一脸茫然，嗜睡。体温为100.8℉（约38.2℃）。当时情况紧急突发，由于未查明原因，为了保持气道通畅行气管插管，医生经验性给予地塞米松（糖皮质激素）、左乙拉西坦（抗癫痫药）、万古霉素（抗菌素）、头孢曲松钠（抗生素）、氨苄西林（抗菌）及阿昔洛韦（抗病毒），希望从多角度治疗能起效。随后，患者分别在2016年11月2日及10日行脑MRI检查，虽然发现左额叶有轻度强化灶，但未出现血管性水肿及占位效应（对附近组织有压迫）。血液检查结果发现电解质、血糖、肌酐及肝功能都无显著异常。脑脊液（CSF）检查结果为葡萄糖80mg/dl，蛋白质100mg/dl，少量淋巴细胞，无色，红细胞9/uL，无中性粒细胞，无有机生物。脑脊液的细菌、真菌培养，单纯疱疹病毒1及2的聚合酶联反应（PCR），嗜吞噬细胞无浆体PCR，西尼罗病毒IgM，肠道病毒RNA都成阴性，未发现感染。医生当时也怀疑是副肿瘤综合征引起，但做了相关抗体检测后都呈现阴性。血液及尿液培养未发现异常。鼻拭子检测甲型及乙型流感都是阴性。
排除性诊断免疫介导性脑炎，积极治疗，但最终肿瘤进展，短期内死亡
对种种可能引起认知功能障碍的原因都进行检查未果，在排除了其他原因后，这时医生考虑药源性原因，怀疑T药治疗引起了脑炎。于是，患者用地塞米松10mg/6小时,IV。用药后第五天，患者临床症状及神经学状态都得到改善，已经可以听从指令及较流畅的回答问题。随后患者换用甲基泼尼松龙 1mg/kg/天，并计划在4-6周内逐步减量。然而，在她出院前的最后神经学测试中，还有4-5级严重程度的上肢无力症状，因此被转移至康复中心。不幸，出院不到1个月，患者因癌症进展再次入院，并且在短时间内死亡。
小结
脑炎也是PD1/PDL1单抗介导的特异性免疫不良反应之一。正如以上案例，临床诊断PD1/PDL1引起脑炎非常困难，目前尚无可靠的直接诊断手段，只能通过排除其他诱因后做排除性诊断。
①本案例患者虽有发烧、认知功能障碍等颅内感染症状，但经传染病检查都为阴性，且多种抗菌、抗病毒药物治疗都无效。
②此外，患者症状出现在肿瘤复发一年后，并且用激素治疗可缓解，因此也基本可以排除副肿瘤综合征。
③再来，脑MRI虽然发现1个脑转移病灶，但是并未出现脑水肿及占位效应，不太能解释患者出现的所有症状。
在既往的临床试验中，T药引起的神经病变多为1-2级。在FDA对T药的医学审查中，只有发现1例疑似免疫性脑炎的3级不良反应（在IMVigor研究队列2中），在使用T药第15天后出现。总体来说，神经性不良反应的发生率为12.6%，3-4级发生率为2.6%。虽然少见，但是免疫介导的脑炎重者可以危及生命，因此使用PD1/PDL1过程中出现任何认知功能异常都应该引起重视，除了排除感染、脑转移等常见原因外，还要考虑药物引起。确诊后，严重者建议立即停药，使用糖皮质激素积极治疗。对于免疫介导性脑炎，应及时发现，趁早治疗，尽量不耽误肿瘤的全身治疗，防止停药后肿瘤进展。
T药治疗宫颈鳞癌引起脑膜炎，不良反应影响长久
宫颈鳞癌患者用T药后出现脑膜刺激征，昏迷！
另一西班牙52岁女性患者，确诊为宫颈鳞状细胞癌，无脑转，多线治疗后疾病进展，参加了T药联合贝伐单抗的临床试验。在T药第一次给药后第13天，出现急性精神状态改变、头痛及脑膜刺激征，被送往急诊室。体检发现心动过速，体温正常，昏迷状态。
未发现感染源，自身抗体正常，但脑电图呈现癫痫状态
由于原因不明，情况紧急，医生经验性给予抗生素及皮质类固醇激素（地塞米松2mg/12小时）治疗细菌及病毒性脑膜炎。患者被收入ICU，并行气管插管。头部CT及脑电图显示无急性异常。腰椎穿刺结果表现出明显的炎性反应，提示脑膜炎可能（白细胞553mcL，中性粒细胞91%，红细胞114mcL，蛋白质＞600mg/dL，葡萄糖92mg/dL，无恶性肿瘤细胞）。脑脊液培养为阴性，病毒血清学及脑脊液定量测试都是阴性。自身抗体及脑脊液副肿瘤抗体检测都为阴性。其他的脑脊液炎症因子（如IgG合成率、IgG/白蛋白比值）都有升高。脑电图重复检查结果为非惊厥状态的癫痫，在一次性使用氯硝西泮1mg及左乙拉西坦后得到控制（如下图）。
抗癫痫及激素治疗后，缓慢改善
氯硝西泮使用后，患者的眼睑活动及面部表情僵硬情况得到改善。脑MRI显示弥漫性脑膜增强（下图a），考虑是自身免疫性炎症反应，遂将地塞米松剂量增加到6mg/8小时。7天后，临床症状改善较小，但是脑脊液检查看到明显变化（中性粒细胞9mcL，蛋白质302mg/dL，IgG/白蛋白比值及IgG合成率也正常）。激素增量后第8天的MRI显示脑膜病变缓解（下图b），脑电图显示无癫痫。
出院时虽可正常交流，但肌力减退难恢复正常
接下来几天，患者精神状态逐渐改善，可以自发睁开眼，听从简单的命令，不过仍然虚弱、反射反应迟钝，四肢肌张力减退。脊髓MRI未见异常。肌酸激酶及醛缩酶水平正常。由于家属不同意，未行肌电图。第15天，患者继续好转，脑脊液也正常，因此激素在19天内逐渐减量。由于并发肺炎，患者在ICU的疗程延长，在ICU治疗了35天，患者出院。出院时，患者有定向能力，能够坐立及交流，不过肌力仍然较弱。
小结
与上一个案例相似，本例患者在使用T药后也出现一系列的症状及精神状态改变，医生诊治过程类似，在排除了感染及副肿瘤综合征后，考虑药源性引起，给予激素积极治疗。在既往的报道中，T药的神经毒性包括视神经炎、周围神经病变、癫痫、肌无力等等，并无出现像本案例这么严重的脑膜炎。可以看到，本案例患者的预后也比较差，虽然积极激素治疗，但未能完全恢复正常，在ICU也住了35天，生命危急。好在处理及时，对症治疗后才把患者从鬼门关拉回来。
总结
PD1/PDL1引起中枢神经系统毒性后，首先必须停用药物，并迅速给予糖皮质激素抑制免疫。严重/难治者可能需要额外的免疫抑制方案，如血浆交换、静脉注射免疫球蛋白、英夫利昔单抗治疗。另外，免疫介导性脑炎的发现非常困难，必须临床、影像及实验生化检查相结合，并且观察用药疗效才能进行相应诊断。当然，许多免疫性脑炎继发症状（比如肌无力）的机制仍未摸清，因此临床上对于这种复杂性的神经学异常患者人需要多学科团队会诊。免疫治疗并不可怕，可怕的是我们对它了解不透，至今仍然犹如盲人摸象，唯有紧密观察用药情况、科学用药、积极探索，才能避免“良药”变“毒药”的悲剧发生。
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