2019年6月18日,日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准第一三共制药开发的Quizartinib Hydrochloride上市,商品名为Vanflyta®,用于治疗复发性/难治性FLT3-ITD急性髓细胞性白血病(AML),是第一个批准上市的选择性FLT3抑制剂。Quizartinib最初由AmbitBiosciences研发,于2009年授权给安斯泰来,此合作于2013年终止,2014年11月,第一三共制药以4.1亿美元收购AmbitBioscience获得Quizartinib。该药于去年获得FDA突破性疗法认定,并且授予治疗复发性/难治性AML的快速通道地位,预计近两年将在美国上市。结合这个药物,小编利用药渡数据库梳理了FLT3靶点药物的全球市场格局,供大家参考。
图1. Quizartinib的结构
图2. Quizartinib Hydrochloride的基本信息
(数据来源:药渡数据库)
有效性:根据Quizartinib的Ⅲ期临床数据(NCT02039726)显示,Quizartinib延长了具有FLT3-ITD基因突变的致命形式的AML患者的总生存期。研究中,与接受补救性化疗的患者相比,Quizartinib口服单药疗法使死亡风险降低24%,总生存期延长(中位OS:6.6个月VS4.7个月);Quizartinib治疗组估计一年生存率为27%,挽救性化疗组为20%。
不良反应:用Quizartinib治疗的患者最常见的不良事件包括恶心、血小板减少、疲劳、肌肉骨骼疼痛、发热、贫血、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、呕吐和低钾血症[1]。
FLT3又叫CD135,在人体中由FLT3基因编码,在许多造血母细胞的表面表达,FLT3信号对造血干细胞和造血母细胞的正常发育至关重要。FLT3与其配体结合后会发生二聚或者自磷酸化,激活JAK-STAT、PI3K和MAPK信号通路,这些信号通路的激活可以促进肿瘤细胞的增殖和分化或者抑制肿瘤细胞的凋亡。
FLT3在大多数AML病人的肿瘤细胞中表达,并且有30%的突变。FLT3的突变主要包括内部串联重复突变(ITD)以及酪氨酸激酶结构域的点突变,分别占25%和5%。这两种突变都可以激活FLT3受体信号,从而促进AML细胞的增殖和分化[2-3]。
图3. FLT3信号激活通路示意图[4]
表1. 已上市的可作用于FLT3的药物
目前共有8个可作用于FLT3的药物获批上市,其中Quizartinib和Gilteritinib属于第二代抑制剂,选择性较高,主要用于治疗急性骨髓性白血病;Sorafenib,Sunitinib和Midostaurin属于第一代抑制剂,多用于治疗实体瘤,这类药物选择性较差,会产生胃肠不耐受、长期血细胞减少和手足综合症等毒副作用。2018年Sorafenib和Sunitinib的年销售额都在10亿美元以上,但是近几年均有下降的趋势,说明FLT3抑制剂有很大的市场前景,但是这类非选择性的FLT3可能会逐渐失去竞争性,取而代之的将是选择性更高的第二代抑制剂。
图4. 按研发阶段统计FLT3抑制剂的药物数量
(从药渡数据库整理)
表2. 部分处于NDA或者临床研究阶段的靶向FLT3的药物
(国外药企)
目前有超过四十个可作用于FLT3的药物处于NDA或者临床研究的各个阶段,其中有两个药物处于NDA阶段。临床上在研的FLT3抑制剂大多是非选择性抑制剂,少数选择性较高的抑制剂多处于临床早期研究阶段,其中AMG-427和AMG-553分别属于抗体药物和细胞疗法。
表3. 部分处于临床研究阶段的靶向FLT3的药物
(国内药企)
对于药企在FLT3靶点研发的布局方面,第一三共制药这一类药物的研发管线进展较快,分别有一个药物处于上市、NDA和临床Ⅲ期研究阶段,预计将全面抢占FLT3靶点药物的市场,安进公司有两个生物药处于临床Ⅰ期研究阶段。国内药企方面,也有较多的企业针对这一靶点开展研究,江苏恒瑞和苏州泽璟生物分别有一个药物处于临床Ⅲ期研究阶段,处于国内该领域研究的第一梯队,这两个要均是非选择性FLT3抑制剂;广州东阳光药业有两个药物处于临床研究阶段;合肥合源药业、广州再极药业等药企均有针对FLT3的药物处于临床研究的不同阶段。
众多研究显示,FLT3抑制剂在临床上对FLT3-ITD突变的AML病人有很好的治疗效果,但是FLT3容易在酪氨酸激酶结构域部分产生新的突变而对FLT3抑制剂产生耐药性。针对这种耐药性的产生,目前研究较多的是将其他类药物和FLT3抑制剂联合用药,同时抑制FLT3信号通路中的其他靶点,例如表观遗传药物(Vorinostat)、去甲基化抑制剂(Decitabine)、蛋白酶体抑制剂(Bortezomib)、mTOR抑制剂(Everolimus)和Pim抑制剂等,目前已经有多个联合用药处于临床研究阶段[2]。
图5.FLT3抑制剂联合用药的作用机制[2]
表4. 与FLT3抑制剂的联合用药[2]
AML是最难治疗的血液白血病之一,在美国,预计今年会新增19000AML病例,超过10000人可能死于AML[5]。FLT3基因突变是AML最常见的基因异常改变之一,约影响1/4的AML患者,因此,FLT3抑制剂的开发对AML的治疗至关重要。Quizartinib作为首个上市的靶向FLT3的选择性抑制剂,将为AML患者带来新的治疗希望。目前国内外FLT3抑制剂的研究较多,有众多的药物处于临床研究阶段,预计未来几年还会有更多的药物进入市场,这一靶点的竞争较为激烈。
缩略语:
AML: Acute myeloid leukemia, 急性骨髓性白血病
FLT3-ITD突变:FLT3内部串联重复(internal tandem duplication, ITD)突变
参考资料:
1. 药渡数据库,https://data.pharmacodia.com/
2. Larrosa-Garcia M, Baer M R. FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: current status and future directions. Molecular cancer therapeutics, 2017, 16(6): 991-1001。
3. Yang M, Zhao J, Liu T, et al. Use of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia remission induction or salvage therapy: systematic review and meta-analysis. Cancer management and research, 2018, 10: 2635.
4. Chen Y, Pan Y, Guo Y, et al. Tyrosine kinase inhibitors targeting FLT3 in the treatment of acute myeloid leukemia. Stem cell investigation, 2017, 4.
5. 第一三共官网,https://www.daiichisankyo.com/
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