肠道微生物环境紊乱影响多种慢性疾病的病理进程，在这个肠道菌群高分文章百花齐放的夏天，糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease , DKD）也不甘寂寞，挤上车和肠道菌群攀上了关系。
今年2月，来自四川大学华西医院的研究人员证实了二型糖尿病(T2DM)诱发的糖尿病性肾病与肠道微生物群的组成相关，此论文发表在《Acta Diabetologica》，由于缺乏机制探索，该研究并未引起波澜1。
4月份，来自日本东北大学的研究人员，结合基础实验和临床研究，对糖尿病肾病和肠道菌群之间的情缘进行了较为详尽的梳理，此论文发表在《Nature communications》2。
硫酸苯酯可诱发糖尿病肾病
研究人员在糖尿病模型大鼠近端肾小管内过表达离子转运载体SLCO4C1——该糖尿病鼠可不简单，它的肾脏近端小管含有大量的离子转运载体SLCO4C1。
SLCO4C1作为离子转运载体，能将其作用底物从血液中清除，转运至尿液中。
Tips：为什么选择过表达SLCO4C1？SLCO4C1是已知唯一在人和大鼠肾脏近端小管均有表达的离子转运载体
对比尿蛋白含量和肾小球体积后大伙乐了：与单纯的糖尿病鼠（WT）相比，过表达SLCO4C1的糖尿病鼠（Tg）尿蛋白含量明显降低、肾小球体积病态增大的现象明显改善。
简言之，不打针不吃药，转个基因肾脏病情减轻了，莫非SLCO4C1就是改善肾病的关键？——还不止， SLCO4C1的特异性作用底物或许就是诱发糖尿病肾病的元凶。
千呼万唤始出来，研究人员以超高效液相色谱法为基础，经过严格的分析和论证确定了SLCO4C1的底物是硫酸苯酯（phenyl sulfate , PS）。
硫酸苯酯损伤肾小球功能
研究人员发现，硫酸苯酯对糖尿病鼠的肾小球损伤的作用极为明显。
糖尿病鼠口服硫酸苯酯后，肾小球足细胞受损。足细胞损伤是糖尿病肾病蛋白尿产生的重要机制3。
检测结果表明口服硫酸苯酯的糖尿病鼠尿蛋白含量增加。此外，体外细胞存活实验表明随着硫酸苯酯浓度升高，肾足细胞存活率降低。
肠道菌群的代谢产物
可合成硫酸苯酯
找到了导致糖尿病肾病的重要元凶，问题随之而来，我们的身体里为什么会有硫酸苯酯这种邪恶的东西?
故事还得从蛋白质的代谢说起。
蛋白质经过胃蛋白酶初步消化后，在小肠内彻底消化后吸收。其中酪氨酸在小肠特定的菌群环境下，在酪氨酸酚基裂解酶（Tyrosine Phenol-lyase, TPL）主导的酪氨酸酶解过程中，产生次级代谢产物苯酚。
肠道微生物衍生代谢物苯酚进入肝脏后，发生硫酸酯化反应，合成导硫酸苯酯（PS）。硫酸苯酯经血液进入肾脏后，致使糖尿病鼠肾脏足细胞受损和缺失，影响肾小球基底膜的屏障功能，最终导致尿蛋白含量升高。
至此，糖尿病肾病与肠道菌群间基于硫酸苯酯（PS）衍生的曲折情缘梳理完毕，不得不感慨，肠道菌群之于人体真乃苏秦之于春秋战国，纵横捭阖，和谁都有一腿，不服不行。
如何改善糖尿病肾病？
口服2-氮杂酪氨酸降低硫酸苯酯浓度
在后续的研究中，研究人员尝试从调控肠道菌群的角度为糖尿病肾病提供可能的治疗方向，一个很自然的思路是抑制硫酸苯酯的产生。
2-氮杂酪氨酸（2-Aza-tyrosine）可抑制酪氨酸酚基裂解酶（TPL）的活性。口服2-氮杂酪氨酸后，TPL活性被抑制，苯酚合成受阻，血液中硫酸苯酯含量明显降低，糖尿病鼠尿蛋白浓度下降，肾功能指标明显改善。
调控肠道菌群构成
对糖尿病肾病鼠肠道菌群构成分析的数据显示，红蝽菌科(Coriobacteriaceae)和韦荣球菌科(Erysipelotrichaceae)的细菌对硫酸苯酯的浓度变化极为敏感，并与糖尿病肾病有很强的相关性。
该结果提示，通过调控肠道菌群的种群构成有望改善或治疗糖尿病肾病。
图注：Ctrl, 糖尿病鼠; AZA, 2-氮杂酪氨酸治疗的糖尿病鼠; RF, 糖尿病肾病鼠; RF-AZA , 2-氮杂酪氨酸治疗的糖尿病肾病鼠。
改变饮食结构
作者建议糖尿病肾病患者适当改变饮食结构，减少酪氨酸摄入量，从根源上减少硫酸苯酯的合成，保护肾功能4。
该饮食策略可作为临床医生为糖尿病患者或糖尿病肾病患者提供的补充建议。
1、减少奶酪、红肉类食品的摄取
2、通过豆类食品、禽蛋类食品来补充蛋白质
参考文献：
1.Tao, Sibei, et al. 'Understanding the gut–kidney axis among biopsy-proven diabetic nephropathy, type 2 diabetes mellitus and healthy controls: an analysis of the gut microbiota composition.' Acta diabetologica 56.5 (2019): 581-592.
2.Kikuchi, Koichi, et al. 'Gut microbiome-derived phenyl sulfate contributes to albuminuria in diabetic kidney disease.' Nature communications 10.1 (2019): 1835.
3.Wolf G, Chen S, Ziyadeh F N. From the periphery of the glomerular capillary wall toward the center of disease: podocyte injury comes of age in diabetic nephropathy[J]. Diabetes, 2005, 54(6): 1626-1634.
4.野の阿部高明, et al. “フェニル硫酸が糖尿病性腎臓病の新規原因物質であることを発見.” 東北大学.
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