三代靶向药也耐药了，别怕，依然有办法！

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是一类非小细胞肺癌（NSCLC）患者非常熟悉的靶向药物，目前已经有三代EGFR-TKIs实际应用于临床。

使用一代或二代EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者通常10~14个月后会发生疾病进展，其中约50%的疾病进展是由于产生了EGFR T790M耐药突变，为了克服这种耐药突变，研发了第三代EGFR-TKI奥希替尼，也称为泰瑞沙®[1]。

以往EGFR阳性的NSCLC通常按照先使用一代、二代EGFR-TKI，耐药后检测出T790M突变，再使用三代EGFR-TKI的用药顺序[1]。

但是如今， 2018年III 期 FLAURA 研究最新结果报道，奥希替尼较一代EGFR-TKI用于一线治疗晚期EGFR突变NSCLC显著延长无进展生存期（18.9 vs 10.2个月）[2]，基于此，首部针对亚洲NSCLC患者的临床指南——2019泛洲转移性NSCLC临床实践指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南等在内的多部国际权威指南一致推荐，奥希替尼作为EGFR阳性NSCLC患者的一线用药[3,4]。

奥希替尼可显著延长患者无进展生存期，同样也会面临耐药的问题。

奥希替尼为什么会产生耐药？

耐药后如何克服呢？

奥希替尼一线用药和二线用药后发生的耐药机制和后续治疗又有什么差别呢？

奥希替尼一线治疗耐药机制较二线更为简单

到目前为止，已经确定了几种奥希替尼的耐药机制，分为EGFR依赖的耐药机制，如EGFR突变、扩增和缺失，以及非EGFR依赖的耐药机制，旁路基因突变、组织学转化和表型改变[1]。奥希替尼一线用药和二线用药发生耐药的机制有所差别，如下表[6,7]。

奥希替尼无论一线或二线用药，耐药后MET扩增和C797S突变占比最多，后续治疗方案也应主要集中于克服这两种基因突变。

奥希替尼一线用药后突变合并的比例较二线用药时更少（14% vs 19%），从合并3种或4种突变的类型也可以看出，一线用药后合并突变情况也比二线用药后更简单，这可能与肿瘤克隆进化有关。

指南推荐部分患者奥希替尼耐药后仍可使用奥希替尼继续治疗

2019泛亚指南ⅠA级推荐，对于伴EGFR活化突变的Ⅳ期NSCLC患者，如既往接受靶向治疗（包括奥希替尼）后发生全身性进展或局部进展后采取局部治疗仍发生全身性进展患者，若检测T790M突变阳性，使用奥希替尼继续治疗[3]。

在NCCN指南中，对于多发转移的则考虑停止奥希替尼治疗，改用其他全身治疗；而对于缓慢或孤立性进展的患者仍然可以继续使用奥希替尼，同时配合局部治疗。

主要包括以下三种情况 ：

无症状进展；

有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放射治疗等）；

有症状的全身性（颅外）孤立病灶。

主要耐药突变的靶向治疗策略

C797S突变

奥希替尼一线耐药后C797S发生率7%，不会出现T790M，因此后续治疗可以换回一代/二代TKI。

而奥希替尼二线治疗后T790M和C797S通常会合并出现，后续处理相对复杂：

• 如果T790M缺失和C797S突变在同一条染色体上，即顺式模式，则对目前所有EGFR TKI耐药，后续可采用化疗；

• 如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，即反式模式，可以使用一代和三代TKI联合的方式[8]。
  

以反式突变模式为例[9]:

一例43岁中国男性患者，右肺下叶周围恶性肿瘤病灶伴右肺门淋巴结及脑转移，分别接受阿法替尼、奥希替尼、奥希替尼联合厄洛替尼、紫杉醇-卡铂-贝伐单抗联合化疗（PCB）、培美曲塞+贝伐单抗化疗方案（PmB）作为一线、二线、三线、四线、五线治疗。

五线治疗失败后使用厄洛替尼和奥希替尼再挑战治疗，48天后出现神经系统功能衰退而停药。奥希替尼二线治疗和PmB方案治疗失败后均检测出了C797S反式突变。

MET扩增

对于出现MET扩增耐药突变的处理方式，目前研究证实，采用奥希替尼联合MET抑制剂（如克唑替尼）即可成功克服[10]。

总而言之，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者可以获得较长的无进展生存时间，且患者的耐受性较好。

从耐药机制来看，无论是作为一线或二线治疗，C797S突变、MET扩增是奥希替尼出现继发性耐药的主要耐药机制，只是一线使用耐药机制更加简单。因此耐药后仍应积极进行常规基因检测以指导后续的治疗。

对于缓慢进展或孤立病灶的奥希替尼耐药患者，可以继续服用奥希替尼联合其它治疗。对于奥希替尼耐药后没有其它治疗靶点的患者可以考虑化疗。

参考文献

1. Tang ZH, et al. Cancer Lett. 2018 Apr 28;420:242-246.

2. Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

3. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):171-210.

4. 2019 NCCN. NSCLC指南. V3. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/

5. 美国国家癌症研究所（NCI）癌症术语词典. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms

6. 2018 ESMO. Abstract No: LBA51.

7. 2018 ESMO. Abstract No: LBA50.

8. Gregorc V, et al. Transl Lung Cancer Res. 2018 Apr;7(Suppl 2):S165-S170.

9. Wang Z, et al. J Thorac Oncol. 2019 Apr;14(4):e81-e82

10. Wang Y, et al. Lung Cancer. 2018 Apr;118:105-110.

作者 |  李峻岭医生

来源 |  医科院肿瘤医院李峻岭医生