曾经的辉煌和希望
此次BMS公布的研究结果源于一项庞大的，野心勃勃的III期临床研究，CHECKMATE-227（CHECKMATE就是国际象棋中逮住国王，或中国象棋中“将军”的意思）。该研究旨在对比O+Y“双免疫”，免疫联合化疗，免疫单药，以及含铂双药化疗这四种方案的疗效和安全性。CHECKMATE-227研究可分为三个部分：
第一部分的研究自2015年8月开始，2877例病人经过筛选，最终在2016年11月入组1739例患者，并被随机分配到不同的治疗小组。研究方案经过多次调整，并在2017年10月引入基于TMB（肿瘤突变负荷）指标的研究分析；最终，研究设立了两个共同主要终点：
1） 基于TMB选择人群（TMB≥10 mut/Mb）双免疫联合vs化疗的无疾病进展生存或死亡（PFS）；
2）基于PD-L1选择人群双免疫联合vs化疗的OS。
此次BMS宣布的阳性结果就是上述的第二个研究终点，显示O+Y“双免疫”一线治疗NSCLC的OS结果优于化疗。而几乎在一年半前（2018年2月5日），BMS就正式宣布达到第一个研究终点：O+Y“双免疫”方案一线治疗TMB≥10mut/Mb（即每百万碱基中发生10个突变）的患者，相比标准化疗，在PFS上展示具有统计学意义的优势，而且在PD-L1表达阳性和阴性的患者中都能被观察到具有统计学意义的优势。该研究的具体结果于2018年4月16日在AACR年会上正式发布：相比化疗，“双免疫”方案降低疾病进展和死亡风险达42%。随后于5月31日，新英格兰杂志刊登文章介绍CHECKMATE-227研究结果。
这是O药在经历2016年单药一线治疗NSCLC的CHECKMATE-026研究的“滑铁卢”之后的一个重大转折点，是O药 “杀回”NSCLC一线治疗的一个里程碑事件点。而且，这次O药气势如虹，魅力无穷；因为它头顶着首次展示“无化疗”的“双免疫”一线治疗NSCLC阳性结果的光环，而且是用一个全新的分子标志物，一个可与PD-L1“分庭抗礼”的TMB来预测免疫治疗疗效。因为无论PD-L1表达如何，只有在高TMB患者中，可以看到“双免疫”相比化疗能带来PFS改善。
CHECKMATE-227在2018年春天报出的这个好消息对于BMS是来说就是一场“及时雨”，因为O药的竞争对手，默沙东（MSD）的PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（K药） 这时不但已经在美国快速获批单药一线治疗PD-L1高表达NSCLC（TPS≥50%），而且还于2017年5月被加速批准联合标准化疗一线治疗非鳞NSCLC。在这两个一线治疗适应症的推动下， K药在2017年实现全年172%的增长， 而O药增速从2016年的284%骤减到2017年的31%；肺癌一线治疗适应症让K药的发动机全速运转追赶O药。
因此，BMS急需在NSCLC一线治疗“重整旗鼓”，而CHECKMATE-227研究在2018年获得的这个阳性结果无疑为BMS吹响了最嘹亮的“冲锋号”。
所谓好事成双，CHECKMATE-227研究中O药联合化疗对比化疗的研究结果也在同年的美国临床肿瘤学(ASCO）年会上发布。结果显示，在PD-L1表达阴性（TPS<1%）的人群中，O药联合化疗相比化疗带来显著的PFS的改善，无疾病进展或死亡风险降低26% (HR 0.74; 95% CI: 0.58 to 0.94)。而且小样本探索性研究显示，在TMB≥10mut/Mb的人群中， 似乎双免疫的一年PFS率(45%，n=38）优于O药联合化疗(27%,n=43)，优于单纯化疗(8%，n=48)，而且这种差异在TMB<10mut/Mb的人群中没有出现。
这不是意味着双免疫疗法要优于免疫联合化疗吗？
而K药的“杀手锏”不就是联合化疗吗？
而且貌似在PD-L1<1%的人群中，与化疗相比的优势并不明显。
这不是也提示O+Y方案可能比K药的联合化疗方案更优越？
至少在这批人群中，
O药的双免疫疗法打败K药联合化疗方案的概率还是不小的。
“将军”将不死
BMS自然马不停蹄，于2018年6月21日宣布美国FDA已经接受基于CHECKMATE-227研究结果递交的适应症上市申请，并于2019年2月20日前给予审批回复。一切按部就班，顺风顺水。
然而世事难料！
自此以后，CHECKMATE-227的命运急转直下，O药在NSCLC的“一线梦”和“TMB梦”迟迟不能实现；更是雪上加霜的是，K药在2018年借助KEYNOTE-189和KEYNOTE-407两个研究的OS阳性结果，被美国FDA正式批准一线治疗非鳞NSCLC和鳞状NSCLC。
在BMS于2018年首次展示TMB的魅力和“双免疫”一线治疗的威力后，业界对于BMS借助CHECKMATE-227“杀回”NSCL一线治疗是充满期待，而BMS对于利用TMB这个全新的免疫治疗标志物来重树O药免疫治疗领导品牌地位也是踌躇满志。但是2018年10月19日的一纸新闻却让O药和TMB的前景被蒙上了一缕阴影。
BMS当日宣布，美国FDA在获得BMS提供的双免疫一线治疗TMB<10 mut/Mb的OS数据后，提出该补充数据是一个重大的变化，需要推迟三个月回复原来递交适应症的上市申请。而欧盟的药品审理机构提出也需要BMS提供该补充数据。BMS的股价应声跌落。
而这还不是噩梦的结尾。今年1月BMS在其2018年年报中披露已自愿撤回该适应症的上市申请，原因是在和美国FDA沟通后，公司认为需要等待O+Y“双免疫”一线治疗PD-L1阳性NSCLC的数据结果（注：所指的就是7月24日公布的阳性结果），以更好地了解和理解PD-L1与TMB之间的关系（或关联）。
悬念和谜团
笔者昨日撰文预测，BMS将迫不及待递交O药联合伊匹-木单抗一线治疗PD-L1表达阳性的NSCLC的适应症上市申请，而且此次，该适应症申请将不再“悲催”（参考文章链接：BMS Q2季报出炉丨O药增长乏力 2020可陷低谷）。然而关于CHECKMATE-227的悬念和谜团仍然不少。
首先，在2020年O药的“双免疫”适应症如愿获批时，NSCLC一线治疗市场还剩多大的“蛋糕”能留给O药？
BMS管理层在投资人季报会上充满信心地认为， O+Y“双免疫”方案具有“无化疗”和免疫所特有的持久疗效这两个亮点，但这些是否能赋予O药作为一线治疗的后来者足够锋利的武器去抢城夺地？
更重要的是TMB呢？怎么一字未提这个具有重大和长远战略意义的潜在的免疫治疗分子标志物？
2017年10月5日BMS对CHECKMATE-227研究设计做了一个重大的调整，引入了对人群TMB的分析，并在高TMB人群中对比“双免疫”和化疗。而BMS的现任首席科学官Tom Lynch医生（即将于今年10月1日离职）在8个月前刚入职BMS。Tom Lynch医生被誉为EGFR-TKI之父，是肿瘤个性化治疗的倡导者和先行者（参考文章链接：“EGFR 之父”出局 谁能为O药带来“肺腾”）
笔者认为汤姆大叔是CHECKMATE-227研究中TMB“这段戏”的主导演。而汤姆大叔的即将离任是否意味着BMS会放弃TMB这个战略要塞？如果是的话，那就意味着BMS在晚期肺癌一线治疗不但被彻底打败了，更是被彻底“羞辱”了， 因为O药不得不跟着K药玩起了PD-L1，即使是“双免疫”也无法改变此命运；O药像飞蛾扑火一般冲向PD-L1。
O药的“联合化疗梦”会是一场“噩梦”？
最后，在CHECKMATE-227研究中，O药联合化疗的一线治疗方案的结果如何？结果是否能与K药的KEYNOTE-189和罗氏T药的IMpower 130结果抗衡？
之前提出的这些问题（除了最后的问题）的答案需要在具体研究结果发布后，或该适应症获批后才能揭晓。而至于最后的那个问题，BMS却是已经给出了明确的答案。
在7月24日，BMS除了宣布了O+Y“双免疫”一线治疗NSCLC的阳性结果外，还宣布其O+化疗方案（CHECKMATE-227研究的第2部分）治疗非鳞NSCLC，无论PD-L1表达情况，相比化疗方案未能显示具有统计学意义的OS改善(HR 0.86; 95% CI 0.69-1.08)。
➤ 中位OS：O药组的18.83个月 vs 化疗的15. 57个月
➤ 1年OS率：O药组的67.3% vs 化疗组的59.2%
这是一个和K药的KEYNOTE-189非常雷同的研究设计，但结果却仍然是“天壤之别”。BMS的肿瘤研发负责人Fouad Namouni表示，虽然结果未能达到预期，但研究组的结果与之前报道的免疫联合化疗一线治疗方案的效果相仿。在结果发布后第二天的投资人季报会上，BMS管理层把该研究的阴性结果归结于化疗组的OS有点出人意料的高，指出常规所认为的化疗方案的中位OS在11个月-13个月，而不是该研究所显示的15.57个月。
CHECKMATE-227与KEYNOTE-189和IMpower 130研究（一线治疗非鳞NSCLC）结果对比
在鳞状NSCLC, O药联合化疗方案的“运气”好像好一点。探索性研究结果显示，O药联合化疗组的中位OS为18.27个月，化疗组为 11.96个月，死亡风险降低31% (HR 0.69; 95% CI 0.50-0.97)。
BMS表示CHECKMATE-227这部分的具体研究结果将在未来的相关会议上与公众分享，所以O药联合化疗一线治疗鳞状NSCLC是否还有“活路”，还得拭目以待。但是可以肯定的是在非鳞NSCLC， O药联合化疗方案将彻底退出竞争，而O+Y的“双免疫”“无化疗”方案将被委以重任，帮助BMS在未来“杀回”NSCLC的一线治疗市场(在PD-L1表达阴性的患者中，探索性研究也同样观察到该双免疫方案所带来的生存获益)。
O药在一线联合方案中还留有“后手”
O药在一线治疗晚期肺癌的“袖管”里还是藏了一手，这就是CHECKMATE-9LA。
据BMS肿瘤研发负责人Fouad Namouni在季报会上透露，CHECKMATE-9LA将观察O药联合伊匹木单抗在两个周期的化疗方案后的效果，首要治疗终点是总生存（OS）。这个研究把化疗作为诱导治疗，旨在利用化疗来释放更多种肿瘤因子以调动人体免疫部队，并“创造”一个更有利于“双免疫”方案大展身手的免疫微环境，从而增加“双免疫”疗法的抗肿瘤威力。
该研究计划入组700例患者，我国国内有多个中心参与该研究；初期结果预计在2020年2月成熟。笔者认为这是一个比此次发布阳性结果的CHECKMATE-227研究更具战略“侵略性”的研究。因为，如果结果是阳性，则将加强BMS“双免疫”方案 “一线无或少化疗”的优势，在面对K药联合化疗，或T药联合抗血管生成药物和双化疗方案时的“厮杀”竞争力。当然BMS也给自己增添了几个“对手”，全世界的化疗药企业。
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