m6A修饰与肿瘤的增殖、分化、致瘤、增殖、侵袭性、转移性相关,在恶性肿瘤中起癌基因或癌旁基因的作用。它与急性髓性白血病、恶性胶质瘤、肝细胞癌、直肠癌、鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种恶性肿瘤的发生有关,如图所示。
在胶质母细胞瘤干细胞中,敲除METTL3或METTL14可降低m6A修饰,上调ADAM19、EPHA3、KLF4等关键癌基因的表达,下调CDKN2A、BRCA2、TP53I11等多种肿瘤抑制因子的表达,从而促进胶质母细胞瘤干细胞的生长、自我更新和肿瘤发生。
2.肺癌
3.肝细胞癌
METTL3与HCC患者预后不良有关,通过依赖YTHDF2的SOCS2转录后沉默促进HCC细胞增殖、迁移和集落形成。另外,METTL14是一种抗转移因子,通过调节m6A依赖的miRNA处理在HCC中发挥着良好的作用。MiR-145通过靶向其mRNA 3 ' UTR下调YTHDF2。综上所述,METTL3上调或METTL14下调可预测HCC患者预后不良,并可导致HCC进展和转移。METTL3通过miR-145/m6A/ YTHDF2依赖轴抑制HCC中SOCS2的表达。这些研究为肝癌发生的表观遗传改变提供了一个新的维度。
4.乳腺癌和直肠癌
METTL3与哺乳动物乙型肝炎x-相互作用蛋白(HBXIP)的表达有关,在乳腺癌中表现出侵袭性。HBXIP诱导的METTL3通过抑制肿瘤抑制因子let-7 g促进乳腺癌的增殖。此外,ALKBH5降低了NANOG mRNA中m6A的水平,增强了其稳定性,导致乳腺癌干细胞(BCSCs)中NANOG mRNA和蛋白水平升高。
5.急性骨髓性白血病
FTO在AML中高表达,伴有t(11q23)/MLL重排、t(15;17)/PML-RARA、FLT3-ITD或NPM1突变,促进白血病细胞转化和肿瘤发生。METTL3 /14表达于造血干细胞/祖细胞(HSPCs)和AML细胞中,控制HSPCs最终的髓样分化,促进AML的存活和增殖。另外,WTAP作用于细胞增殖,抑制白血病的分化。
二、m6A在癌症治疗中的应用
m6A修饰为各种癌症的治疗指明了新的方向。m6A修饰的调控物或抑制剂可能为癌症提供潜在的治疗策略。例如:甲氯灭酸(MA)作为一种选择性的FTO抑制剂,是一种非甾体类抗炎药物,与FTO结合位点竞争;MA的乙酯衍生物MA2增加了m6A修饰,从而抑制肿瘤的进展;SPI1是一种造血转录因子,直接抑制恶性造血细胞中METTL14的表达,可能是AML的潜在治疗靶点等等。
总之,RNA m6A参与多种恶性肿瘤的发生和转移。但m6A修饰在癌症中的潜在机制和癌症治疗还有待进一步探索。道路任重道远,让我们继续努力吧,期待新的发现。
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