Nat Biotechnol：通过降低DNA剪切速度来增强基因编辑特异性，脱靶指数降低3000倍

TP53是研究最广泛的癌症基因之一，以其抑癌作用而闻名。它能感知细胞的压力或损伤，并相应地阻止细胞分裂或引发细胞死亡，从而阻止受损细胞的繁殖。该基因的突变消除了一个关键的细胞故障安全机制，是导致癌症的一个步骤。贝勒医学院的研究人员对TP53突变进行了最全面的研究，以更好地理解导致这一重要基因失活的过程。他们的研究结果发表在《Cell Reports》杂志上，揭示了基因如何发生突变，以及这些突变如何有助于预测临床前景。

贝勒医学院的微生物和分子病毒学教授Larry Donehower博士领导的团队研究了10225名患者、包含32个不同的癌症的样本的癌症基因组图谱，并将他们与另一含80000突变的数据库中的数据作对比。通过对这个大数据样本的分析，他们对TP53基因突变如何影响癌症有了更深入的了解。

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研究小组发现，在所有被研究的癌症类型中，存活率较低的患者中TP53突变更为频繁。但他们也找到了一种更准确预测预后的方法。Donehower说，他在突变的TP53肿瘤中发现了四个上调基因，它们的表达与患者的预后有关。

贝勒Dan L Duncan癌症中心(Dan L Duncan Cancer Center at Baylor)的成员Donehower说，'如果这四种基因的表达水平很高，那么病人的预后就更有可能很差。相反，如果患者的这些基因表达非常低，他可能活得更长，预后也更好。这将让你更好地了解他的未来，而不仅仅是知道他是否存在TP53突变。'

在染色体水平上，研究小组发现TP53基因丢失有一个明显的模式。

Donehower说：'在一些癌症基因中，你会看到这两个基因的一个副本丢失或变异。超过91%的癌症同时失去了TP53基因，而不仅仅是一个。'

第二种基因丢失是由于突变、染色体缺失或基因复制造成的。但是，Donehower说，基因复制的情况发生的速度比以前认为的要高得多。

研究还表明，TP53突变与基因组不稳定性密切相关，提示正常蛋白在监测染色体完整性方面的作用。在大多数TP53突变瘤中，其他抑癌基因被删除，而促使癌症发生的癌基因被扩增。

虽然有很多关于TP53的研究，但这是第一次使用五种不同的数据收集方法来检测如此大量的肿瘤和癌症类型。Donehower说，这项研究的规模使他的团队能够注意到模式和相关性，这在较小的样本中可能并不明显。

'大多数关于TP53的研究都集中在一种癌症类型上，' Donehower说。'观察32种不同的癌症类型，你会发现无论哪种癌症类型，某些模式都是成立的。'

该研究的作者、贝勒医学院Lester and Sue Smith乳腺中心癌症基因组学主任David Wheeler博士说，这项研究的结果可能为治疗因失去这种基因而受影响的癌症的新方法打开了大门。

'由于TP53是癌症预防中最重要的看门人之一，我们对这一基因了解得越多，就越能理解癌症的基本生物学。这将导致开发更好的治疗方法，' Wheeler说，他是人类基因组测序中心和Dan L Duncan综合癌症中心的成员。

参考资料：Lawrence A. Donehower et al， Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas， Cell Reports (2019).  DOI：10.1016/j.celrep.2019.07.001

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