Nature：癌症免疫疗法新靶点——CD24！

正常来说，被称为巨噬细胞的免疫细胞会检测到癌细胞，然后吞噬并消灭它们。然而，近年来，研究人员发现，癌细胞能够通过过表达一类释放“别吃我”信号的抗吞噬蛋白来躲避巨噬细胞的清除，最为大家所熟知的这类蛋白是CD47。

CD47广泛表达在正常细胞表面，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合释放“别吃我”信号，从而保护健康细胞不被巨噬细胞“吃掉”。不幸的是，癌细胞也学会了这一机制：在表面表达丰富的CD47，使巨噬细胞把它们当作正常细胞，从而躲避被“吃掉”的命运。

图片来源：NEJM

基于对癌细胞这类免疫逃逸机制的认识，科学家们设计出了一些阻断癌细胞上“别吃我”信号与其表达在巨噬细胞上的受体相互作用的抗体。这些抗体已在多种癌症中显示了治疗潜力，如2017年3月，来自斯坦福大学医学院的科学家们曾在Science Translational Medicine[1]上发表了一项引发小轰动的成果：研究发现，CD47抗体Hu5F9-G4可在小鼠体内安全、有效地治疗5种侵袭性儿童脑瘤；此外，去年11月，发表在NEJM上[2]的一项Ib期临床试验证实，Hu5F9-G4在与利妥昔单抗联合时对淋巴瘤患者有治疗效应。

不过，一些研究也显示，仅仅阻断CD47并不总是能恢复巨噬细胞的抗癌作用。上述Science Translational Medicine论文的共同作者、斯坦福大学医学院病理学和发育生物学教授Irving L. Weissman博士认为，并不是所有患者都对CD47抗体有响应，表明一些患者的癌细胞可能存在其它抗吞噬蛋白。因为如果癌细胞能够在巨噬细胞存在的情况下生长，它们一定会发出某种信号，阻止这类免疫细胞的攻击。

图片来源：Nature

7月31日，最新发表在Nature杂志上[3]的一项研究中，Weissman博士团队发现，CD24是卵巢癌和乳腺癌细胞表达的另一种“别吃我”信号蛋白（属于先天免疫检查点），被癌细胞用来保护自己，是开发癌症免疫疗法一个非常有前途的靶点。

CD24在人类癌症中过表达，其受体Siglec-10在肿瘤相关巨噬细胞上表达（图片来源：Nature）

CD24，全称为cluster of differentiation 24，又称热稳定抗原，是一种高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇锚定表面蛋白，已知与先天免疫细胞上的Siglec-10（sialic-acid-binding Ig-like lectin10）相互作用，以抑制响应感染、败血症、肝损伤和慢性移植物抗宿主疾病的破坏性炎症反应。然而，也有研究显示，CD24表达于多种实体肿瘤[4-5]，但该分子在调节肿瘤免疫反应中的作用尚未被证实。

CD24直接保护癌细胞不被巨噬细胞吞噬（图片来源：Nature）

这项新研究证实，肿瘤表达的CD24通过与表达在肿瘤相关巨噬细胞上的抑制性受体Siglec-10相关作用，促进了免疫逃逸。多种肿瘤过表达CD24，且肿瘤相关巨噬细胞上表达了高水平的Siglec-10。通过对CD24或Siglec-10进行基因消融或使用抗体阻断CD24-Siglec-10相互作用，研究中所检测的所有表达CD24的人类肿瘤中巨噬细胞的吞噬作用均显著增强。

CD24抗体治疗促进人类癌细胞的吞噬清除（图片来源：Nature）

“如果我们将来自患者的癌细胞与巨噬细胞混合在一个培养皿中，然后阻断CD24与Siglec-10之间的相互作用，巨噬细胞就会像在自助餐上一样狼吞虎咽地吞噬癌细胞。”研究者们解释道。

CD24在体内保护癌细胞免受巨噬细胞的攻击（图片来源：Nature）

研究中，科学家们还将人类乳腺癌细胞移植入小鼠体内，结果显示，CD24信号被阻断后，小鼠免疫系统的巨噬细胞恢复了抗癌作用。针对CD24的基因消融或治疗性阻断诱导了巨噬细胞依赖性肿瘤生长减缓以及生存时间延长。

该研究获得的另一个有趣发现是，CD24信号似乎常常以与CD47信号互补的方式发挥作用。有些癌症，如血癌，似乎对CD47信号阻断疗法非常敏感，但对CD24信号抑制剂却不敏感，而一些其它癌症，如卵巢癌，情况正好相反。这表明，CD24可能是一个主要的“别吃我”信号。

总结来说，该研究显示，CD24是一种在多种癌症中高表达的抗吞噬信号，阻断CD24有望成为一种新型免疫疗法。科学家们希望阻断CD24信号的疗法能够追随抗CD47疗法的步伐，首先在临床前研究中进行安全性测试，然后在人体中进行安全性和有效性的临床试验。

“尤其让我们感兴趣的是，卵巢癌和三阴性乳腺癌这两种难治的癌症均能被CD24抑制剂大大影响。这表明，我们可能抓住了这些高危癌症的弱点。”Weissman博士说。

小结

领域：免疫疗法

杂志：Nature

亮点：来自斯坦福大学的科学家们发现了一种新的“别吃我”信号分子，即CD24。癌细胞似乎可以利用该分子逃避免疫系统的检测和攻击。在移植了人类癌细胞的小鼠中，阻断CD24可使免疫细胞（即巨噬细胞）恢复对癌症的攻击。这些证据表明，CD24是一个非常有前景的免疫疗法新靶点，CD24抗体有望成为巨噬细胞免疫检查点抑制剂家族的新力量。

相关论文：

[1]Sharareh Gholamin  et al.Disruptingthe CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors.Science Translational Medicine（2017）.

[2]Ranjana Advani et al.CD47 Blockade byHu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma.NEJM(2018).

[3]Amira A. Barkal et al. CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature（2019）.

[4]Tarhriz, Vahideh et al. Overview of CD24 as a new molecular marker in ovarian cancer. Journal of Cellular Physiology(2019).

[5]Glen Kristiansen et al. CD24 expression is a new prognostic marker in breast cancer. Clinical Cancer Research(2003).

参考资料：

1# CD24

2# New 'don't eat me' signal may provide basis for cancer therapies