获批14个癌种、21个适应症，临床在研试验结果积极，K药近日佳讯连连！

2019年8月8日/医麦客 eMedClub/--近日，K药又传来一条好消息。经Leap Therapeutics宣布，其靶向新靶点DKK1的拮抗剂DKN-01与MSD的Keytruda联用，在治疗DKK1高表达的晚期胃食管连接部腺癌/胃癌 (GEJ/GC) 患者的临床试验中，获得积极的试验结果。

DKN-01是一种针对DKK1蛋白的人源化单克隆抗体。DKK1是调节Wnt信号通路的蛋白，在多种肿瘤中高度表达。它可以帮助维持肿瘤周围具有免疫抑制效果的肿瘤微环境。此项临床试验是包含DKN-01作为单独疗法，和与紫杉醇（paclitaxel）或Keytruda组合使用的多部分研究。其中，63名患者接受DKN-01与Keytruda的联合治疗。 这些患者中53名患者以前未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，10名患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗产生抗性。所有入组的患者都属于微卫星稳定型或未知型。在此项研究中的患者都曾经接受过一至五种不同的疗法。

临床试验结果表明，DKN-01和Keytruda的联合治疗，可以改善DKK1高表达的PD-1/PD-L1抑制剂初治患者的预后。在10名可评估的DKK1高表达患者中，该疗法实现超过22周的中位无进展生存期（PFS）和近32周的中位总生存期（OS），以及50％的总缓解率（ORR）和80％的疾病控制率（DCR）。 在15名可评估的DKK1低表达患者中，患者平均PFS为6周，OS超过17周，DCR为20％。

此前，默沙东（MSD）表示Keytruda的开发还处在早期阶段，目前有超过1000项正在进行的临床试验，检验其在不同环境下治疗癌症患者的疗效，其中包括600多种组合疗法。Keytruda研发的下一个目标是作为新辅助疗法或辅助疗法，治疗早期癌症患者，进一步扩展适应症。

目前正在进行的临床试验中，有超过100项是作为新辅助/辅助疗法治疗早期癌症患者。就在上个月末（2019年7月29日），Keytruda（pembrolizumab）联合化疗，在治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的关键3期临床试验中达到病理完全缓解（pCR）的主要终点。Keytruda是首个作为三阴性乳腺癌新辅助疗法获得pCR率统计学显著改善的抗PD-1 疗法，无论 PD-L1表达状态如何。

Keytruda问世以来硕果累累

截止目前为止K药已攻下14个癌种，获批21个适应症。并且于2018年7月25日在中国正式上市，目前已获批黑色素瘤和非小细胞肺癌两个适应症。（下列除了标识出来的两项国内NMPA批准，其余批准都是经由美国FDA）。

黑色素瘤　

• 2014年9月4日，单药，用于不可切除或转移的黑色素瘤的一线治疗；

• 2018年7月26日，单药，经NMPA批准用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤（二线治疗）；

• 2019年2月15日， 单药，用于完全切除后淋巴结转移的黑色素瘤患者的辅助治疗。

非小细胞肺癌　

• 2016年10月24日，单药，一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）且无EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌；

• 2017年5月10日，与培美曲塞和卡铂联用，作为转移性非鳞状非小细胞肺癌一线疗法，无论患者PD-L1表达如何；

• 2018年8月20日，联合培美曲塞和铂类化疗药物，一线治疗无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌；

• 2018年10月30日，联合标准化疗（卡铂、紫杉醇/白蛋白紫杉醇）用于鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。

• 2019年3月29日，NMPA正式批准K药联合培美曲塞和铂类化疗，一线治疗EGFR和ALK基因突变阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌；

• 2019年4月11日，单药，一线治疗PD-L1表达（TPS≥1%）且无EGFR和ALK基因突变的III期或转移性非小细胞肺癌。

小细胞肺癌　

• 2019年6月18日，单药，用于既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其他疗法后出现进展的转移性小细胞肺癌患者的三线治疗。

头颈部鳞癌　（NHSCC）

• 2016年8月5日，单药，用于含铂化疗期间或之后出现疾病进展的复发或转移性头颈鳞癌的二线治疗；

• 2019年6月11日，单药治疗肿瘤表达PD-L1（综合阳性分数CPS≥1）的复发或转移头颈鳞癌患者，或与铂和氟尿嘧啶（FU）联合使用，无论患者的PD-L1表达多少。

肾细胞癌　

• 2019年4月19日，联合阿昔替尼，一线治疗晚期肾细胞癌。

　

经典型霍奇金淋巴瘤(cHL）　

• 2017年3月15日：单药，用于治疗成人和儿童难治性cHL或经三线及以上治疗之后复发的经典霍奇金淋巴瘤。

原发性纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）　

• 2018年6月13日，单药，治疗成人和儿童的难治性或接受过2线以上治疗方案后复发的原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。

尿路上皮癌　

• 2017年5月18日，单药，用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者一线治疗，这些患者无法使用顺铂化疗。此外，FDA也同时批准Keytruda用于含铂化疗期间/之后或者新辅助/辅助含铂化疗12个月内出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的二线治疗

高度微卫星不稳定肿瘤　

• 2017年5月23日，单药，用于治疗不可切除或转移的微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者（经前期治疗后疾病进展且没有更好治疗选择）、结直肠癌（经氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后疾病进展）。这是FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。

胃癌　

• 2017年9月22日，单药，治疗经2线或以上含氟嘧啶和铂类化疗，HER2靶向治疗后疾病进展且肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的局部晚期复发或转移的胃癌或胃食管连接部腺癌。（三线治疗）

宫颈癌　

• 2018年6月12日，单药，用于化疗中/后疾病进展，PD-1表达（CPS≥1）的复发或转移性宫颈癌的二线治疗。

肝细胞癌　

• 2018年11月9日，单药，二线治疗接受过Sorafenib治疗的肝细胞癌。

Merkel细胞癌　

• 2018年12月19日，单药，用于成人和儿童复发性局部晚期或转移性Merkel细胞癌的一线治疗
  

食管癌

• 2019年8月1日，单药，二线治疗复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者（ESCC）。

结语

Keytruda近期临床研究进展顺利，据EvaluatePharma最近发布的报告估计，到2024年，这款癌症免疫疗法或将成为世界上10大重磅药物之首。我们期待未来Keytruda能有更多的适应症能在国内获得批准，造福更多癌症患者。