自2016年第4版“中枢神经系统（CNS）肿瘤分类”更新以来，分子病理首次被纳入到CNS肿瘤分类系统。这种“组织-分子”整合的分类方法可以更准确地诊断特别是弥漫性胶质瘤和胚胎中枢神经系统肿瘤。近期在国际著名期刊ANNALS OF ONCOLOG杂志中发表了名为Molecular pathology of tumors of the central nervous system的综述，该综述提供了最重要的诊断和预后标志物的更新，用于胶质瘤的最新诊断。
很多恶性脑胶质瘤患者对烷基化化疗药物没有治疗效果。在脑胶质瘤中肿瘤细胞抵抗烷基化药物的主要机理是由O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）所介导的DNA修复过程。MGMT是定位在10q26染色体，其启动子包括富含97个CG二核酸（CpG位点）的CpG岛。在正常组织中，CpG位点一般都处在非甲基化状态。CpG位点甲基化会导致染色体结构改变，从而抑制启动子与转录因子的结合、导致基因沉默。
胶质瘤传统上分为两大类：“弥漫性”胶质瘤和“非弥漫性”胶质瘤。现在，分子突变信息有助于将胶质瘤分类为不同的弥漫性和非弥漫性胶质瘤，如下所述：
1. 1p/19q共缺失是少突胶质细胞瘤的分子标志物
研究人员在少突胶质细胞瘤中发现普遍存在1号染色体短臂和19号染色体长臂缺失，后续的实验证明了携带1p/19q共缺失的患者对PCV和替莫唑胺化疗方案敏感。
2. 异柠檬酸脱氢酶IDH1/2突变
在胶质母细胞瘤（GBM）中发现IDH1 / IDH2突变频率较低，但在WHO II级和III级弥漫性星形细胞瘤，少突胶质瘤和少突星形混合细胞瘤中发生频率较高。具有IDH1 / 2突变的GBM后来被认为是来自低级弥漫性胶质瘤的“继发性”胶质母细胞瘤，而IDH-野生型胶质母细胞瘤被称为“原发性”胶质母细胞瘤。各项研究表明IDH突变型胶质母细胞瘤患者的总生存期显著高于IDH-野生型胶质母细胞瘤患者；IDH-野生型间变性星形细胞瘤（WHO III级）患者的总生存率低于IDH突变型胶质母细胞瘤患者（WHO IV级）等。
3. IDH突变和1p/19q共缺失对WHO分类的影响。
基于上述发现，世界卫生组织2016年CNS肿瘤分类中定义了以下三大类弥漫性胶质瘤：
·弥漫性星形细胞肿瘤（星形细胞瘤/间变性星形细胞瘤/胶质母细胞瘤），IDH-野生型;
·弥漫性星形细胞肿瘤（星形细胞瘤/间变性星形细胞瘤/胶质母细胞瘤），IDH突变型;
·少突胶质胶质瘤（少突胶质细胞瘤 / 间变性少突胶质细胞瘤），IDH突变和1p/19q共缺失型。
4. 其他分子标志物 - TERT启动子，ATRX和TP53突变
·TERT启动子突变通常发生在IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤患者中，此外其还经常发生在IDH野生型的胶质母细胞瘤中。值得一提的是，在组织学上低级，弥漫性，IDH-野生型的星形细胞瘤中，存在TERT启动子突变和/或表皮生长因子受体（EGFR）基因扩增和/或7号染色体的增，10号染色体丢失的应诊断为分子特征为胶质母细胞瘤肿瘤（WHO IV级）。
·IDH突变的星形胶质细胞瘤通常携带有ATRX和TP53的突变，该类分子特征的胶质瘤预后不如IDH突变-1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤。
5. 少突星形混合胶质细胞瘤
以往仅用组织分型的方法去确定少突星形混合胶质细胞瘤是非常的困难。通过基因检测，少数情况下可以同时鉴定到IDH突变（ATRX/TP53突变）星形胶质瘤细胞瘤和IDH突变-1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤。分子标志物能帮助胶质瘤明确是否为少突星形混合胶质细胞瘤。
6. 弥漫性中线脑胶质瘤，H3 K27M-突变型
2016年中枢神系统肿瘤WHO分类新定义了一类肿瘤是“弥漫性中线脑胶质瘤，H3 K27M突变型”。明确该类胶质瘤需要符合以下3个标准：
H3组蛋白中携带有K27M突变（H3F3A或HIST1H3B/C基因突变）；
肿瘤生长在脑中线位置；
肿瘤细胞显现浸润性生长。
该类胶质瘤主要发生在儿童，少数发生在成年人中；预后非常差，两年生存率低于10%，平均存活率为9个月。
7. RELA融合阳性室管膜瘤
2016年中枢神经系统肿瘤分类新定义了一类室管膜瘤-RELA融合阳性的室管膜瘤，该类肿瘤通常发生RELA基因和NF-κB信号通路中的C11orf15基因融合。该类分子特征的室管膜瘤表现出好的预后情况。
8. 胶质瘤中的其他分子标志物
·BRAF V600E突变发生在约一半的所有上皮样胶质母细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤（PXA）、神经节细胞中和小部分室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGAs）、毛细胞星形细胞瘤、胚胎发育不良的神经上皮肿瘤，携带有该类突变的胶质瘤患者潜在的靶向药物。
·KIAA1549和BRAF融合通常发生在约70%的毛细胞星形细胞瘤，该突变具有较高的鉴别诊断价值，因为它仅见于罕见的弥漫性软脑膜神经胶质瘤（DLGNT），在其他胶质瘤中很少见。
·在少突胶质细胞瘤中通常携带有CIC和FUBP1基因的突变，这两个基因突变情况可能具有诊断的价值，目前仍不清楚其是否具有预后方面的价值。
·表观遗传分子标志物MGMT启动子甲基化情况已经运用到临床，研究表明MGMT基因的启动子甲基化情况能预测患者对替莫唑胺（TMZ）是否敏感。
文章来源：Ann Oncol. 2019 May 24. pii: mdz164. doi: 10.1093/annonc/mdz164. [Epub ahead of print]
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