张江药闻 | BLU-667全球I期临床完成中国首例患者给药

8月12日，基石药业宣布其合作研发产品RET抑制剂BLU-667在中国完成首例患者给药。据悉，此次试验是该药正在进行的全球I期临床试验ARROW中的一部分，主要针对RET（原癌基因）变异的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），甲状腺髓样癌（MTC）或其他晚期实体瘤患者。

BLU-667是一款口服、强效、高选择性的RET抑制剂，由Blueprint Medicines开发，基石药业于2018年6月获得了BLU-667在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的独家开发和商业化授权。值得一提的是，目前全球领域针对RET基因突变的靶向药物研发进展缓慢，全球尚无靶向RET的新药获批。BLU-667作为一款在研的RET抑制剂，有望为RET突变的癌症患者带来新的治疗方法。此外，美国FDA已授予BLU-667突破性疗法认定，用于治疗RET突变阳性的甲状腺髓样癌（MTC）。

RET基因位于10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶，在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞以及肾上腺髓细胞等均有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路，导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的主要突变形式是与其他基因发生融合，尽管其突变频率较低，却与人类的恶性肿瘤密切相关。

公开数据显示，肺癌是全球发病率及病死率最高的恶性肿瘤，其中约80%-85%为非小细胞肺癌，RET融合在非小细胞肺癌中的发生率约为1%-2%。而在甲状腺髓样癌中，几乎所有遗传性和约50%的散发性甲状腺髓样癌患者均伴有RET基因突变。甲状腺髓样癌是甲状腺癌的一种常见的内分泌恶性肿瘤，近几年其发病率显著上升，且中国目前尚无有效的获批标准治疗方案。

由于目前全球领域尚无靶向RET的新药获批，对于RET融合的非小细胞肺癌的一线标准治疗为含铂双药化疗，二线治疗为细胞毒药物或免疫检查点抑制剂的单药治疗，但疗效均不甚理想。针对这一临床需求，Blueprint Medicines研究团队依据其专有化合物文库设计，开发了靶向RET基因突变的BLU-667。公开资料显示，在临床前研究中，BLU-667针对最常见RET基因融合、激活突变和耐药突变，始终表现出次纳摩尔水平的效价。而且该药对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂相比有显著提高，其中，对RET有效性与VEGFR2(血管内皮细胞生长因子受体2)相比提高了超过80倍。

研究者认为，通过抑制原发和继发突变，BLU-667有望克服和预防临床耐药性的发生，且预期可以在携带不同RET变异的患者中实现持久的临床缓解以及良好的安全性。今年6月，Blueprint发布ARROW研究的最新数据显示，无论何种RET突变肿瘤类型，BLU-667均显示持续的抗肿瘤活性，且耐受性良好。

基石药业董事长兼首席执行官江宁军表示：“肺癌无论发病率还是死亡率，在中国都高居榜首。BLU-667是一款极具潜力的精准治疗药物，可以弥补中国RET融合非小细胞肺癌及其他RET变异肿瘤的现存治疗空白。很高兴通过我们的不懈努力，成功实现了这项全球注册性试验在中国的第一例患者给药。”

基石药业首席医学官杨建新博士表示：“针对不同基因型的癌症，精准治疗药物如BLU-667能极为有效地带来临床获益。ARROW全球试验目前为止的数据令人鼓舞。我们有信心凭借公司的执行力，高速高效地推进这一试验在中国的开展，使中国的RET变异肿瘤患者可以尽早从中受益。”