戈谢病的临床诊断研究概况

戈谢病（Gaucher disease，GD）是最常见的溶酶体贮积病之一，属于常染色体隐性遗传病。致病基因GBA定位于染色体1q21，编码葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase，又称酸性β葡萄糖苷酶），是一种溶酶体酶，该酶由536个氨基酸组成，能将葡萄糖脑苷脂水解为神经酰胺而被机体所利用。该病由于基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂（glucocerebroside）在肝、脾、骨骼及肺、甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即戈谢细胞，导致受累组织器官出现病变。临床表现为多脏器受累，呈进行性，并可危及生命。戈谢病在世界各地均有报道，发病率为1/10万～1/40万。该病的发病率在不同种族间有很大差异，有些群体发病率很高，但在中国非常罕见，目前无统计数据。目前戈谢病已成为遗传代谢病中为数不多的几个有药可治的疾病之一，但若错过正确诊断及治疗，将造成病情不断进展、不可逆的严重并发症，甚至死亡^[1,2] 。

01

戈谢病发病机制

葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏导致葡萄糖脑苷脂水解为神经酰胺过程受到影响，造成葡萄糖脑苷脂在组织器官的巨噬细胞溶酶体中的贮积形成戈谢细胞，出现病变（见下图）^[2]。

图：A 葡萄糖脑苷脂酶由激活蛋白C进行激活发挥水解作用  B 戈谢细胞

图片来源：International Journal of Molecular Sciences^[2]

临床表现

图片来源：中国戈谢病协会

02

戈谢病的分型

戈谢病可分为三型：

• 非神经病变型（Ⅰ型）

戈谢病最常见类型，无原发性中枢神经系统受累表现，一些患者可能出现继发性中枢神经系统受累。任何年龄均可起病，但大约2/3的患者儿童期发病，表现为肝脾肿大尤其脾肿大、贫血以及血小板减少、骨骼受累、肺部受累。

• 急性神经病变型（Ⅱ型）

与Ⅰ型相似的肝脾、血液等的表现外，主要表现为急性神经受累。多于婴儿期发病，神经系统症状突出（癫痫发作，角弓反张等），病程进展快，死亡率高。

• 慢性或亚急性神经病变型（Ⅲ型）

早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统受累表现，细分为3种亚型。

Ⅲa型：肝脾肿大，神经系统受累快且多；

Ⅲb型：肝脾肿大，骨骼受累，神经系统受累较少；

Ⅲc型：心脏瓣膜钙化，角膜混浊，主要在德鲁兹人群中出现；

03

戈谢病的诊断

酶活检测

酶活检测：诊断的金标准，葡萄糖脑苷脂酶活性降低至正常值的30%以下，可确诊戈谢病。

骨髓形态学检测：戈谢细胞

基因检测

对于怀疑是戈谢病的患者，首先进行酶学检测确诊，确诊后可进行基因分子检测以确定疾病的分型并制定合理的治疗随访方案^[3]。

戈谢病基因特殊检测：

基因：GBA  Long range PCR+ Sanger 测序^[4]

GBA基因在其下游有高度同源（96%-98%）的假基因GBAP1（假基因也叫伪基因，它是基因家族在进化过程中形成的无功能的残留物，与正常基因相似，但丧失正常功能的DNA序列，可视为基因组中与编码基因序列非常相似的非功能性基因组DNA拷贝，一般情况都不被转录，且没有明确生理意义），而普通的NGS二代测序无法区分变异来源于真基因还是假基因，因此需要特殊检测来进行鉴别^[4]。

图片来源：The Journal of Molecular Diagnostics^[4]

其他辅助检查

（1）B超：肝脾肿大

（2）X射线：骨骼受累表现

图片

图片来源：中国戈谢病诊治专家共识