中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授团队首次通过大数据整合分析的方法发现了POLE或POLD1基因突变可作为预测免疫治疗生存获益的新指标，该研究结果8月15日在线发表于JAMA Oncology杂志。徐瑞华教授为该成果的通讯作者，内科王峰副主任医师及生物信息平台赵齐博士后为该成果的共同第一作者。该研究首次发现除微卫星高度不稳定（MSI-H）外的泛瘤种免疫治疗指标POLE或POLD1基因突变，将为免疫治疗的临床应用提供更加精准的指导。
南粤百杰、入选国家百千万人才工程
中山大学肿瘤防治中心院长
华南肿瘤学国家重点实验室主任
教育部科技委生物与医学学部委员
中国抗癌协会副理事长
中国临床肿瘤学会副理事长
中国医药生物技术协会副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专业委员会主任委员
《Cancer Communications》主编
中山大学肿瘤防治中心内科副主任
MD Anderson肿瘤中心博士
中国抗癌协会青年理事会理事
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会青年委员会主任委员
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常务委员
主攻消化道肿瘤的内科治疗和靶向治疗，主持国家自然科学基金面上、教育部高等学校博士点基金等7项基金，参与863计划等多项重大项目研究。作为第一或通讯作者在“JAMA Oncology”“Annals of Oncology”“Cell Research”等杂志发表论文二十余篇，曾多次获 邀在美国肿瘤研究协会年会(AACR)、中国临床肿瘤学会年会等做口头报告
中山大学生物信息学博士
肿瘤防治中心博士后
长期从事生物信息学研究工作，在生物信息学模型构建和软件平台开发、肿瘤基因组大数据分析等方面有着丰富的研究基础。在“天河二号”超级计算机搭建了肿瘤基因组数据分析平台，作为骨干全程参与中山大学肿瘤医院生物信息平台建设。利用上述平台完成上千例肿瘤组学高通量数据的分析工作，具有丰富的软件平台开发以及组学数据分析经验。近些年在包括JAMA oncology, Cell research，Nucleic Acid Research等国际著名杂志上发表SCI论文30余篇，其中主要作者文章7篇（4篇IF>10），总引用600余次。
近年来，以免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor，ICI）为代表的免疫治疗已经逐渐成为癌症的重要治疗手段。然而，并非所有患者都可以从该疗法中获益，准确区分ICI治疗有效人群对疾病管理和降低过度治疗具有重要意义。以往研究发现微卫星高度不稳定（MSI-H）可作为泛瘤种ICI治疗的分子标志物，PD-1抗体也被获批MSI-H晚期癌症适应证。但如何找到更多免疫治疗疗效预测指标是亟待解决的重要问题。
DNA聚合酶亚基的关键编码基因POLE和POLD1的突变会直接影响到DNA复制的校对和保真性。之前仅有个案报道PD-1抑制剂对携带POLE或POLD1突变的肿瘤患者可能起效，但缺乏大规模研究和临床试验证实。
为了探索这两个基因的突变是否可作为免疫治疗疗效预测标志物，徐瑞华教授团队通过对既往公共数据库进行检索，一共收集了47721例肿瘤患者的基因突变数据和生存数据。系统地分析了POLE／POLD1基因突变频率，以及其与肿瘤突变负荷（TMB）和免疫治疗的关系。分析结果表明，在所有患者中，POLE和POLD1基因突变的频率分别为2.79%和1.37%；携带POLE或POLD1突变频率最高的瘤种包括非黑色素瘤皮肤癌（16.59%）、子宫内膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）、结直肠癌（7.37%）和膀胱癌（7.21%）。POLE／POLD1突变在泛瘤种的分布情况详见图1。在多种肿瘤中携带POLE或POLD1基因突变的患者TMB显著高于未携带者。
图1. POLE／POLD1突变在泛瘤种的分布情况
在接受了ICI治疗的实体瘤患者群体中，携带POLE或POLD1突变的患者总生存显著优于未携带者（中位生存期34个月vs 18个月，P=0.0038；图2A）。26%的POLE或POLD1基因突变的患者合并了MSI-H，即使去除这部分患者后其生存获益仍然十分显著（28个月 vs 16个月，P=0.025；图2B）。最后，多因素分析证实POLE或POLD1突变可作为预测ICI治疗生存获益的独立指标（P=0.047）。
图2. 在ICI人群中POLE／POLD1突变和野生型的生存分析比较
此外，徐瑞华教授团队已启动一项Ⅱ期临床研究，招募所有的POLE／POLD1基因突变晚期恶性肿瘤患者免费使用已批准上市的PD-1抗体（特瑞普利单抗）。
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