王鲁教授：从靶向到免疫，从单药到联合，肝癌治疗开启多学科综合治疗时代

免疫联合靶向药疗法有望成为肝癌一线治疗。

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目前，晚期肝癌暂时未能有根治的办法，但患者可以通过多种治疗手段改善预后和生存。因此，对于肝癌的治疗则越来越强调多学科综合治疗，包括局部治疗联合全身治疗如靶向药物、免疫治疗等。另外，随着今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的顺利落幕，从肝癌治疗领域公布的多项研究探索上来看，治疗手段和治疗模式越来越丰富——从靶向到免疫，从单药到联合，为患者提供了更多治疗方案的可能，以期最大程度提高患者生活质量，延长生存期。

 

“医学界”有幸对话了复旦大学附属肿瘤医院王鲁教授，请他从肝癌多学科诊疗、靶向和免疫联合治疗等方面为大家分享精彩的观点。

 

肝癌治疗趋向多学科综合化

▍医学界：近些年，在肿瘤治疗观念上，越来越注重“多学科诊疗模式”，在多学科诊疗基础上，探寻有效的综合治疗模式可能成为未来的趋势。您觉得多学科综合治疗将为肝癌的治疗带来什么价值和意义？

 

王鲁教授：

我国乃至全球在恶性肿瘤领域都越来越重视多学科诊疗的模式（MDT）。肝癌是我国乃至全世界的高发肿瘤，由于其高度恶性及复杂难治的特点，因此，肝癌的管理也越来越强调多学科综合治疗。

肝癌现有的治疗方法众多，包括外科手术、血管性介入、局部治疗、生物治疗、靶向药物治疗、化疗、放疗等，然而，仅仅依靠单一手段治疗能取得的疗效已经进入平台期，很难再进一步获得明显进步。面对众多的治疗手段，患者往往无从选择，这就需要有经验的医生团队综合评估，从各自擅长的领域，将现有的治疗手段有机结合，为患者制定个体化的治疗方案，并且在治疗过程中动态调整，最终获得最佳的治疗、最佳的预后。

 

MDT模式汇集了各个学科的专家，包括外科医生、肝病专家、肿瘤专家、病理专家、放射科医生等等多学科人才的合作，可为肿瘤患者提供最佳的个体化诊疗方案及高质量的医疗服务，MDT已成为肿瘤治疗的国际趋势，也是医院医疗体系的重要组成部分。复旦大学附属肿瘤医院目前在肝肿瘤诊治上，也是以多学科诊疗为主要模式，通过MDT，判断患者是全身治疗、局部治疗或多个局部治疗，给予患者个体化的综合治疗方案。

  

回顾ASCO：

靶向联合免疫成为肝癌治疗的热点

▍医学界：除仑伐替尼外，目前挑战肝癌一线治疗的免疫或靶向药物均已失败告终，免疫联合靶向将成为未来肿瘤治疗的新趋势，您能否结合刚过去不久的ASCO年会热点，为我们分享最近的免疫联合靶向的研究新进展？

 

王鲁教授：

肝癌是一种全身性疾病，对肝癌的治疗一定要全身治疗结合局部治疗。特别是近两年来，肝细胞癌的靶向治疗、免疫治疗药物有了很大进展，使得肝癌患者的预后有了很大改善。这次ASCO年会上关于肝癌的报道较往年大大增加，同时也看到了很多联合治疗的研究，包括局部和药物联合，药物与药物联合，当然免疫和靶向联合的报道占比较多的比例。比如：

 

• 免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合（VEGF Liver 100研究）：确诊为晚期/转移性肝细胞癌，ECOG PS≤1，Child-Pugh A级。患者接受Avelumab 10 mg/kg IV Q2W+阿西替尼5 mg口服BID直至进展，或不可耐受的毒性反应。Avelumab+阿西替尼在肝细胞癌中的初步安全性是可控的，与Avelumab和阿西替尼作为单一疗法时已知安全性特征一致。（Avelumab：阿维鲁单抗）

 

• Ⅲ期COSMIC-312研究：卡博替尼联合Atezolizumab对比索拉非尼用于既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的晚期肝细胞癌。旨在评估卡博替尼+Atezolizumab vs 索拉非尼用于晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗的疗效和安全性。目前，该研究已经开始入组患者。

 

• 雷莫芦单抗+ Durvalumab：1b期临床研究研究（NCT 02572687）观察雷莫芦单抗（抗VEGFR2）和Durvalumab（抗PD-L1）联合治疗的效果。结果显示雷莫芦单抗+ Durvalumab无预期以外的严重毒性，且表现出抗肿瘤活性。具有高PD-L1表达的肝癌和胃癌/胃食管交界处癌（G/GEJ ）的结果值得进一步评估。

 

• 仑伐替尼+帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC III期临床研究开启：Ib期KEYNOTE-524试验结果显示，仑伐替尼+帕博利珠单治疗耐受性好，在不可切除性肝细胞癌（uHCC）患者中具有良好的抗肿瘤活性。LEAP-002是一项III期临床研究，目的是评估仑伐替尼+帕博利珠单抗与仑伐替尼+安慰剂作为晚期HCC一线治疗的安全性和有效性。

 

关注疗效的同时需要关注安全性，从目前我们科室使用经验来看，仑伐替尼的不良反应还是比较可控的，也适合与其他药物或者局部治疗进行联合，在不可切除的HCC患者中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗显示出有前景的抗肿瘤疗效和可耐受的安全性。其他的靶向和免疫联合的药物需要等到国内有上市药物可用的时候才能够评估使用经验。

 

新型靶向药物仑伐替尼

联合免疫带来更多希望

▍医学界：近些年来，肿瘤的靶向治疗和免疫治疗都是快速崛起的治疗方式，也有患者会疑惑两种治疗方式有什么区别，两种治疗方式如何进行选择？靶向联合免疫治疗真的可以产生1+1>2的效果吗？

 

王鲁教授：

患者选择免疫治疗和靶向治疗没有哪个更好之分，只有哪个更合适之分。理想的治疗手段是将两类药物的优势最大化，副作用最小化。靶向治疗作用于肿瘤细胞的特定信号传导通路，直接杀死有突变的肿瘤细胞。而免疫治疗（如抗PD1/抗PD-L1治疗）不是直接杀伤癌细胞，而是利用身体的免疫系统来杀灭癌细胞。

 

2019美国癌症研究协会（AACR）大会上更新了帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗肝癌的研究结果就令人鼓舞，入组的30例HCC患者，独立评估委员会评估的有效率为50%，疾病控制率达到了93.3%，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。这些结果显示了免疫联合靶向药疗法在肝癌治疗上的光明前景，有望成为肝癌一线治疗。这些数据在肝癌中的疗效是很激动人心的，而且对于我们外科医生来说，较高的客观缓解率（ORR），有可能将无法手术的患者转化成可手术的患者，对于患者的预后将有很大的帮助。

 

另外，仑伐替尼在联合免疫治疗方面也在进行积极探索：KEYNOTE-524是一项1b期开放性单臂多中心研究，评估仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗uHCC的耐受性和安全性。截至2018年3月22日，共30名患者参加了该试验（第1部分，n=6；第2部分，n=24）。

研究结果显示，对于uHCC，ORR高达42.3%。本研究中Part2部分入组的患者的中位随访时间是3.6个月，因此能够确认的ORR为26.9%，中位无进展生存期（PFS）为9.69个月，截止到2018年3月，有23例患者仍在接受治疗。没有报道剂量限制性毒性。

因此，基于KEYNOTE-524研究结果，仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼单药用于进展期HCC患者一线治疗的安全性与有效性的随机、双盲、Ⅲ期多中心研究也已经开启，值得期待。

最后，值得关注的是，近日美国食品药品监督管理局（FDA）已授予靶向抗癌药仑伐替尼与PD-1免疫疗法帕博利珠单抗组合疗法突破性药物资格（BTD），用于一线治疗不适合局部区域治疗的晚期uHCC患者。此次获批便是基于开放标签单臂Ib期临床研KEYNOTE-524/Study 116研究的中期分析数据，仑伐替尼+帕博利珠单抗组合疗法表现出了非常有潜力的抗肿瘤效果和可接受的安全性。

 

专家简介

王鲁教授

王鲁，主任医师、教授、博士生导师，复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科主任。国际腹腔镜肝脏外科学会(ILLS)创始会员；国际肝胆胰协会(IHPBA)会员，世界外科协会(ISS)会员。国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰肿瘤诊疗协作组组长、上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗专委会主任委员、国际肝胆胰协会中国分会肝血管瘤专委会副主任委员、中国抗癌协会胆道肿瘤专委会副主任委员、中国医师协会结直肠癌肝转移专委会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤转移专委会青委会副主任委员、上海市中西医结合学会肿瘤微创专委会副主任委员、上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会腔镜外科学组副组长、国际肝胆胰协会中国腹腔镜肝切除发展推广委员会常务委员、国际肝胆胰协会中国分会转移性肝癌专业委员会常务委员、中国研究型医院学会数字外科临床医学专委会委员。