6月4日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，江苏省人民医院李建勇教授和范磊教授团队口头报道了PD1治疗复发／难治性结外NK/T细胞淋巴瘤的ORIENT-4研究的最新结果。 结外NK/T细胞淋巴瘤是一种侵袭性的，在西方比较少见，而在中国等一些亚洲地区相对比较多见的恶性淋巴瘤，而且NK/T细胞淋巴瘤的治疗长期缺乏新药支持。ASCO年会上口头报道的ORIENT-4研究的最新结果，有可能给长期缺乏新药支持的NK/T治疗领域带来改变。 导读 ORIENT-4研究是针对复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤的，由江苏省人民医院李建勇教授团队牵头，上海新华医院陶荣医生等参与的多中心、单臂、II期临床研究。 本研究共纳入28例平均接受过3个常规治疗方案后失败的复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤患者，截至2019年2月2日的研究结果显示，共有19例患者获得了客观缓解(ORR为67.9%)，疾病控制率（DCR）达到85.7%，1年生存率为82.1%。 由美国ASCO认证的两大独立医学研究组织Biomedtracker与Datamonitor Healthcare针对此次ORIENT-4研究公布的结果评论：“在针对复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤的治疗方案中，相比以往的较少治疗选择，以及只有6个月的中位总生存期结果，PD1在临床试验中实现了82.1%的一年生存率是一个令人振奋的进步。”
为了帮助NK/T细胞淋巴瘤病友和家属们深入理解ORIENT-4研究带来的讯息，并解答大家心中存在的一系列疑问，如：究竟PD1在复发/难治NK/T细胞淋巴瘤中的治疗效果到底怎样？在复发/难治NK/T细胞淋巴瘤治疗中使用PD1时有哪些注意事项？我们特别请到ORIENT-4研究的主要参与者之一的上海新华医院的陶荣主任医师，为大家进行深入的解读。
陶 荣 主任医师
上海交通大学医学院附属新华医院血液科行政副主任，上海血液学专科委员会委员。已发表SCI收录论著10余篇。主持国家自然科学基金，上海市青年科技启明星项目，上海市教委科研创新重点项目等5项。2009年获评上海交通大学晨星青年学者奖励计划“优秀青年教师后备人才”一等奖，2010年荣获上海交通大学青年岗位能手称号，2014年荣获上海交通大学医学院首届“上药杏林育才奖”，2015年入选上海交通大学医学院高峰学科—临床医学“研究型医师”。
Q：请您介绍一下目前国内PD1治疗复发/难治NK/T细胞淋巴瘤的研究进展
A：PD1在NK/T细胞淋巴瘤的应用最早是在2017年2月由香港大学的邝教授报道的，回顾了7例患者的治疗情况，这些患者对PD1都有效，其中5例获得CR。国内一些医药公司在淋巴瘤之家和研究者的建议下相继开展了PD1治疗复发/难治NK/T细胞淋巴瘤的临床试验，包括信达生物，恒瑞医药，百济神州的PD1，还有基石药业的PD-L1。目前这些公司的药物都已经入组了一部分患者，这次在ASCO会议上信达生物首次披露了临床试验的结果。信达PD1试验入组了28例患者，这些患者平均接受了3线治疗，且先前都接受了含有门冬酰胺酶治疗后失败，出现复发或难治。总体有效率达到68%，患者1年的生存率达到82%。我们在这个研究中入组了20例患者，总体有效率65%，其中有10%的患者获得完全缓解，目前尚有14位患者还在用药，4例患者因疾病进展死亡，2例患者因为疾病症状持续或疾病进展退出试验。由于我们中心入组患者时间较早，随访时间最长，所以积累的资料相对比较多，目前用药的患者都达到了18个月，总体生存率为80%。根据我们的回顾性资料，门冬酰胺酶联合化疗治疗失败的患者中位生存期大约在3-6个月，因此初步显示PD1对于复发/难治的NK/T细胞淋巴瘤是一种有效的治疗药物，可以提高患者的生存率和生存时间。该研究结果被今年的ASCO会议，EHA会议，Lugano淋巴瘤会议都选为口头发言，受到学术界的较大关注。目前其它几个试验项目尚未披露结果，值得我们关注。
Q：您觉得使用PD1治疗复发/难治NK/T细胞淋巴瘤时有什么需要特别注意的问题吗？
A：NK/T细胞淋巴瘤由于发病率低，即使是血液或者肿瘤专业背景的医生对它的认识和治疗经验积累都是比较有限的。PD1的结果确实是值得关注。但是我认为在临床使用中需要特别谨慎，以下几个问题需要特别注意：
第一个问题是患者的选择，由于复发/难治的NK/T患者往往合并有嗜血综合征，在这些PD1临床试验中均排除了。邝教授的回顾性分析中发现PD1对NK/T合并嗜血的患者有效。我们自己的经验是合并有严重的嗜血的患者使用PD1单药治疗很少有能使疾病得到有效控制的。只有那些重要器官功能相对稳定，体能状态相对好的患者使用单药时可以使疾病得到控制。所以选择合适的患者很重要，临床试验的结果不具有广泛的代表性。
第二个问题是疗效判断问题，我们发现NK/T患者在使用PD1治疗中会有很高比例的假性进展，甚至在一个患者身上反复发生。这些假性进展常常表现为在PET-CT出现新的高代谢的结外病灶，皮下，软组织多见；还有表现为原有病灶代谢的增强；但一般不会有原有病灶的增大，患者通常原有的临床症状是改善的。只要患者临床上没有肿瘤产生的全身症状，新出现的病灶局限没有迅速恶化，患者继续用药可以获益。如果患者临床症状没有改善，出现新的病灶，要警惕肿瘤真进展，需及时进行全身状态和肿瘤评估，尽可能对新病灶进行病理检查。
Q：根据您这么多患者的使用经验，哪些特征的患者接受PD1治疗可能有效？
A：根据我们的临床观察，患者有严重的嗜血并有器官功能不断恶化的，使用PD1往往不能使疾病得到迅速控制，效果较差。疾病伴有淋巴结转移的，持续发高热的，胃肠道累及的，或者表现为大的肿块的患者使用PD1效果也不好。一些症状比较轻，疾病进展缓和，肿瘤负荷不是太高的，皮下软组织结节为主要表现的患者使用PD1单药有效性高。目前用PD-L1是否阳性表达，或者肿瘤组织是否检测到EBV病毒这些指标对NK/T不太适用，因为NK/T肿瘤组织中几乎都可以检测到EBV，并有PD-L1的表达，后续我们会分析一下PD-L1阳性百分比是否对预后有预测作用。
Q：您在使用PD1治疗NK/T时有没有观察到肿瘤超进展或者促发嗜血综合征？
A：我们目前大概积累了有60多例患者使用PD1治疗的经验，30多例来自信达，百济和基石的临床试验，另有30多例接受了Keytruda或Opdivo的治疗，目前为止没有观察到肿瘤超预期的发展，也没有观察到促发嗜血综合征的现象。
Q：您建议接受PD1治疗的NK/T患者用药多久？可以停药吗？
A：目前几个临床试验设计的用药时长是2年或直至疾病进展或不能耐受不良反应。从信达的试验来看，获得CR的患者比例仅仅10%左右，大部分患者是PR，那样可以预见的就是停药后有很高的疾病进展风险。目前由于接受PD1治疗的NK/T患者数量较少，用药时间较短，还没有尝试停药，或者停药后进展再用药的经验。由于复发/难治的晚期NK/T进展很快，对于未能获得完全缓解的患者，我建议是持续用药。另外可以参照国外PD1治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤治疗的经验，这部分患者可以接受异基因造血干细胞移植治疗。
Q：您有什么经验可以提高PD1治疗的有效性，增加完全缓解率吗？
A：我们目前正在尝试提高PD1治疗患者的完全缓解率，已经尝试不同的药物与PD1进行联合，主要是一些不常规用于NK/T治疗的一些新药，有些组合已经有了一些初步的结果，非常值得期待。由于目前这些结果都是在非常有限的患者中使用，疗效的持续性我们还在随访观察，因此我不太建议患者简单去拷贝一些联合治疗，因为患者的病情差异很大。如果要尝试联合治疗，我觉得可以去找对于NK/T细胞淋巴瘤免疫治疗经验比较丰富的医生讨论一下治疗选择。我们近期正在准备一项联合用药的试验，可能最快在6月份就可以招募患者。你可以关注一下我们的后续进展，在这项试验中我们的PD1是免费的，还有一个新药也是免费的。
Q：PD1治疗复发/难治NK/T患者的安全性如何？
A：从我们大概60多例患者的安全性资料来看，在NK/T这个病种并没有出现非预期的不良反应，目前还没有发生严重的免疫相关的不良反应，也没有观察到间质性肺炎或者心肌炎。最常见的不良反应还是发热和甲状腺功能减退或亢进。可能还是由于病例数少，一些少见而严重的不良反应没有观察到。
Q：您对我们淋巴瘤之家一些可能要接受PD1治疗的患者有一些什么建议吗？
A：我觉得简单概括一下有这么几点吧：
第一点是不要因为有了PD1这个新的治疗药物而中断目前已有的有效的治疗。
第二点是建议找有经验的医师治疗，认真讨论一下选用单药还是联合治疗。
第三点是用药后一定要认真随访，包括疾病状态评估和安全性，不要自行停药或者减少剂量，延长用药间期。
第四点是对于用药后有效的患者要与医生讨论一下这个治疗方式的终点，是否要考虑造血干细胞移植。
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