根据经典SHARP试验，索拉非尼成为肝细胞癌一线标准治疗方案，然而疾病控制率有限（35.3%-43%）。这意味着超过一半的晚期肝细胞癌患者对于索拉非尼初始治疗没有反应，属于索拉非尼难治。二线药物瑞戈非尼的RESORCE试验中，入组的大多数为索拉非尼耐药的肝癌患者。因此，瑞戈非尼对索拉非尼初次无效患者的疗效还不清楚。阿帕替尼在国内早已上市，价格低廉，广泛应用于HCC的治疗。国内回顾性研究发现，阿帕替尼能够有效克服HBV+肝细胞癌患者索拉非尼难治窘境，大大延长生存期。
研究回顾分析索拉非尼经治的HCC患者，所有患者均为索拉非尼难治性HCC，且耐受索拉非尼（每日至少400mg）。患者如果索拉非尼治疗后出现连续2次的进展，使用阿帕替尼治疗。阿帕替尼的初始剂量为500mg/d，如果出现不可耐受的毒性，剂量减少到250mg/d。
最终研究纳入43例索拉非尼难治性HCC患者，以男性为主（90.7%），乙型肝炎(100%)和肝硬化(88.4%)为最常见的病因。41例(95.3%)为BCLC - C期HCC，34例(79.1%)有门静脉癌栓(PVTT)。索拉非尼的中位治疗时间为2.1个月，阿帕替尼的中位治疗时间为7.6个月。在阿帕替尼治疗后第2个月，11例患者PR，18例患者SD，14例患者PD，因此，ORR为25.6%，DCR为67.4%。
1例51岁的HCC合并多发肺转移患者，在接受阿帕替尼治疗6个月后，所有肺部病灶均消退，文章投稿时患者已存活37个月，完全可以自由走动。
总体患者的中位OS为8个月，6月、1年和2年生存率分别为76.7%、34.9%和9.3%。部分缓解、病情稳定、病情进展患者的中位OS分别为19个月、8个月和4个月。
安全性上，阿帕替尼最常见的毒副反应包括体重下降、手足皮肤反应(HFSR)、高血压、疲劳、脱发和腹泻。12例患者出现≥3级不良反应。最常见的≥3级不良反应为手足皮肤反应和腹泻。安全可耐受，不良反应可以通过减少剂量或暂停阿帕替尼治疗来缓解。
瑞戈非尼的RESORCE研究中，患者索拉非尼治疗后中位疾病进展时间（TTP）为7.2个月，而本研究的患者，索拉非尼治疗后的中位TTP只有1个月。事实上根据既往研究，超过一半的HCC患者为索拉非尼难治性患者。因此，本研究的阿帕替尼为这类索拉非尼难治性肝癌患者提供了新的选择。
本研究中阿帕替尼的中位OS为8个月，高于既往针对索拉非尼难治性HCC的研究：Goldstein’s（中位OS为6.3个月）、Ogasawara‘s（中位OS为7.2个月）。本研究中，对于肿瘤负荷低、肝外转移、PR的患者，中位OS分别为16个月、18个月和19个月，明显优于其他研究。分析最有可能的原因是，阿帕替尼是一种受体酪氨酸激酶抑制剂，选择性靶向VEGFR-2，结合亲和力比索拉非尼高10倍。
与其他分子靶向药物相似，阿帕替尼可诱发许多潜在的不良反应，但本研究未发现严重的不良反应。最常见的不良事件是体重减轻、手足皮肤反应、高血压、疲劳、脱发和腹泻，这些不良事件容易管理，可以通过减少剂量或暂停阿帕替尼治疗来缓解。
不过本研究也存在一定的局限性，①回顾性研究，数据来自单一中心，②入组患者均为乙肝病毒相关HCC患者，其他HCC病因包括丙肝病毒和酗酒，有待进一步研究，③小样本的单臂研究
总之，试验证实阿帕替尼能够延长索拉非尼难治性、HBV+晚期HCC患者的的OS，为大多数晚期HCC患者提供新的选择。
阿帕替尼作为我国自主研发的小分子靶向药物，能够有效地改善肿瘤微环境、退化/正常化肿瘤血管，达到有效的抗肿瘤治疗作用。上述研究发现单药疗效显著，在当前治疗水平下，我们希望探索更多的增敏治疗方案，从而更好地改善患者的治疗效果。
对于不可手术的中晚期肝癌和复发性肝癌，放射治疗是较为有效的治疗手段之一。针对二者的联合，一方面，部分患者接受阿帕替尼治疗后，肿瘤虽然会缩小，但到一定程度后就处于稳定状态，此时加上放疗治疗能够进一步延长无进展生存期。另一方面，阿帕替尼能够改善肿瘤微环境，为放疗等其他治疗措施提高治疗疗效。总之，发挥1+1＞2的作用，增加肿瘤的治疗效果。
基于以上这些理论基础，研究者设计了该项阿帕替尼联合放疗治疗肝癌的观察性临床研究，希望通过探索抗血管生成治疗与放疗治疗的联合策略，提高治疗疗效，为患者争取更大的临床获益。
在研究进行过程中，观察到了联合治疗的良好效果，有些患者达到完全缓解（CR）。由此总结了部分患者数据，结果显示，患者ORR达到30.8%，90%以上患者能够达到疾病控制的状态。也正是基于这样较好的治疗结果，获得2019年APPLE会议的认可，入选口头报告。随后，研究者将继续观察患者后续治疗情况，希望能够达到优于单药治疗疗效的结果。
参考文献：
Reference：
1.Apatinib for Patients With SorafenibRefractory Advanced Hepatitis B Virus Related Hepatocellular Carcinoma: Results of a Pilot Study
2.2019 APPLE
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