推进医疗服务至每一个人
Advancing Healthcare for Every Person
面对面专家
李海霞
北京大学第一医院检验科
涂建成
武汉大学中南医院/第二临床学院
任 丽
天津医科大学肿瘤医院检验科李 冬
同济大学附属同济医院检验科
肖 飞
北检验科
李海霞:
精准医疗和个体化治疗基于生物标志物的发展而产生,近年来,液体活检技术已经逐步进入肿瘤临床诊断治疗领域,并被认为能够用于获取肿瘤发展和进展信息。液体活检是一种以人体血液、尿液、脑脊液、胸腹水等体液作为检测标本来获取肿瘤相关信息的新兴诊断技术,主要以循环肿瘤细胞(CTC)、循环肿瘤DNA(ctDNA)、外泌体的检测为代表,通过评估以上标志物,能够早期诊断癌症、进行基因组/免疫谱分析、评估微小残留疾病等,为临床提供合适的治疗方法,监测治疗的有效性。相对于传统的肿瘤检测方法,液体活检检测灵敏度高,采样简单、无侵入性,并可在不同时间点重复进行以实现疾病的动态评估,作为一种新兴的技术在临床诊疗中具有多种优势。然而,以精准医学的要求与目标来看,液体活检的分析效度和临床有效性仍需确认,同时也缺乏行业标准和市场监管,仍然存在很多不足之处。2018年10月,中华医学会检验医学分会与国家卫生健康委员会临床检验中心共同制定了《液体活检在临床肿瘤诊疗应用和医学检验实践中的专家共识》[1],为科学规范应用液体活检技术提供了指南。随着相关研究及临床数据的积累,未来液体活检将在临床应用拓展及新检测靶标的发掘等方面成为对抗肿瘤的一大“利器”。
本期主持人邀请了国内从事肿瘤诊疗与液体活检的多位专家,一起来探讨液体活检目前在临床应用中的优势与不足,以及未来液体活检技术为临床诊疗带来的突破和面临的技术挑战。
1、目前液体活检主要应用的领域是肿瘤早期诊断、靶向药物伴随诊断以及肿瘤治疗的实时疗效检测,其作为一种新兴的技术,与传统的肿瘤检测方法相比,有哪些优势,以及临床应用前景如何?
涂建成:
任 丽:
李 冬:
液体活检指采用高通量测序、PCR、微流控芯片等手段对肿瘤患者体液标本中的细胞、核酸和蛋白质进行检测,获取肿瘤相关信息,主要包括CTC、ctDNA、外泌体、以及血小板等[2-3]。目前液体活检主要应用领域是肿瘤的标本检测,以提示肿瘤发展进程及耐药性等信息,指导个体化精准治疗,其有望成为补充或替代传统组织学活检的新兴检测技术。
液体活检相比于传统的肿瘤检测方法其优势在于:液体活检具有无创性、便捷性、依从性好、无滞后性、来源广、可多次取样、能动态反映肿瘤基因表达谱变化等优点,打破了癌症诊断和治疗过程中传统侵入式组织活检技术所固有的局限性,能够较好克服肿瘤异质性,更全面、更精准地提高肿瘤患者的早期检出率,实现肿瘤的早期筛查、动态监测、疗效评价及预后判断,具有很好的临床应用前景[4]。
肖 飞:
2、目前,液体活检在临床上得到了越来越多的关注和研究。为科学规范液体活检技术在临床检验中的应用,中华医学会检验医学分会、国家卫生健康委员会临床检验中心共同制定了《液体活检在临床肿瘤诊疗应用和医学检验实践中的专家共识》,请结合此共识谈谈液体活检在肿瘤的诊断、治疗监测和预后进展方面有哪些应用?
涂建成:
上述专家共识以ctDNA和CTC为代表,提出了液体活检技术在肿瘤早期辅助诊断、指导临床用药、靶向药物伴随诊断、实时疗效监测、肿瘤进展与不良预后早期预警和耐药机制探索5个方面的应用。
但是在应用前景方面,目前能够得到中国医疗器械三类试剂注册并应用于肿瘤患者的临床产品寥寥无几,液体活检目前仍处于产品转化的关键阶段,专家共识也同样认同这一点。液体活检能够在肿瘤早期诊断中给临床多一些选择的余地,未来如果能够取代或者部分取代有创的组织活检,那它的应用前景是值得期待的。
肿瘤的临床用药、靶向药物筛选和实时疗效监测属于“精准医疗”或者说“个性化诊疗”的一部分。肿瘤的异质性导致“精准治疗”不够精准,异质性也限制了靶向药物的治疗效果。因此,实时、无创、又具有代表性的循环肿瘤标志物检测(外泌体、miRNA、ctDNA和CTC等)在该方面应该有更广泛的应用。
免疫治疗是近十年肿瘤治疗的一个重要发展方向,如PD1和PDL1单抗在治疗脑胶质瘤中的应用;近期肿瘤新抗原(Neo Antigen)疫苗在黑色素瘤治疗中的研究也进展迅速。如何筛选出合适的受试者,如何对治疗中的患者进行疗效评价以及在研究中寻找出更合适的标志物是液体活检行业面临的新的强大挑战。
任 丽:
液体活检的首要应用是个体化诊断和用药指导。例如ctDNA可以来自坏死肿瘤细胞、脱落肿瘤细胞以及肿瘤细胞分泌的外泌体等,通过对ctDNA基因测序获得肿瘤特异性基因突变信息,能够辅助临床医生进行鉴别诊断并对靶向用药作出个体化的推荐。目前ctDNA的检测平台主要包括二代基因测序和数字化PCR,目标基因多以EGFR[5-6]、BRAF[7]等有靶向药的热门基因为主,用于肺癌、结直肠癌、乳腺癌等常见肿瘤。最新进展表明,基于液体活检的基因测序还能对肿瘤突变负荷(TMB)[8]、微卫星不稳定性(MSI)[9]等指标做出评估,用以指导基于PD1/PDL1的肿瘤免疫治疗。
液体活检的另一个重要应用是在肿瘤进展期监视靶向药耐药的发生。例如在液体活检的基因测序结果中,若发现EGFR基因的T790M突变,预示着使用厄洛替尼、吉非替尼的患者出现了靶向药耐药,需要改用奥希替尼等靶向药进行治疗。这类临床应用体现出液体活检相较于常规手术活检的强大优势[10-12]。
最后,从预后判断角度而言,以CTC为代表的液体活检技术,也是乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等病种预后评估的独立判断因素[13-15]。
李 冬:
肖 飞:
3、液体活检面世的时间较短,该技术仍然存在很多不足之处。现有的液体活检检测还有哪些问题需要解决?请各位专家从临床、技术、经济等角度简要进行分析。
涂建成:
任 丽:
李 冬:
肖 飞:
4、相比传统的检测方法,液体活检技术的流程更为复杂,对质量控制要求更为严苛。2018年发布的《液体活检在临床肿瘤诊疗应用和医学检验实践中的专家共识》中,对操作液体活检的实验室进行了总体要求。从实验室的角度来讲,立足于准确和临床有效性方面,将有哪些新的要求和挑战?
涂建成:
任 丽:
李 冬:
肖 飞:
5、随着新技术的不断涌现和发展,未来关于液体活检的临床应用,您有怎样的展望?
涂建成:
任 丽:
李 冬:
肖 飞:
本文引用格式:李海霞,涂建成,任丽,等.液体活检在肿瘤诊疗中的临床应用及未来的挑战[J].国际检验医学杂志,2019,40(20):0001.
联系客服