药明康德/报道
第20届世界肺癌大会（WCLC 2019）开幕在即，而诺华（Novartis）和罗氏（Roche）在大会开幕之前分别带来了肺癌药物开发方面的好消息。诺华公司的MET抑制剂capmatinib获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的初治非小细胞肺癌（NSCLC）患者。而罗氏的重磅PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab），则获得了欧盟的两项批准：昨日，欧盟批准Tecentriq与化疗组合联用，作为一线疗法治疗转移性非鳞状NSCLC患者（不携带EGFR或ALK基因突变）。今日欧盟又批准Tecentriq与化疗联用，作为一线疗法治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者。肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是中国发病率和死亡率最高的第一大癌。近年来，肺癌药物研发的两个重要方向是靶向特定基因变异的小分子靶向药和利用患者自身免疫系统攻击癌症的癌症免疫疗法，而诺华和罗氏的这些开发进展也彰显了这两大研发方向的成果。NSCLC是最常见的肺癌种类，大约占肺癌患者总数的85%。MET是癌症的驱动基因之一，在NSCLC中，带有MET突变的病例约占总数的3-4%。这些患者一般年龄较大，预后往往较差，而且MET信号通路在驱动肺癌对其它靶向疗法产生耐药性方面也具有重要作用。针对MET突变，目前并没有获批的靶向疗法。▲Capmatinib特征（图片来源：参考资料[3]）
Capmatinib是一种口服的高选择性小分子MET抑制剂，最初由Incyte发现，并在2009年许可给诺华公司。Capmatinib是诺华计划在今明两年推出的十多款潜在重磅新药之一。这一突破性疗法认定是基于名为GEOMETRYmono-1的2期临床试验，在这项试验中，研究人员招募了97名带有MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC患者。研究结果表明，无论患者先前是否曾接受过治疗，capmatinib均能带来富有潜力的效果。在初治患者和经治患者中，capmatinib的总缓解率分别为68%和41%。两组患者的中位缓解持续时间分别是11.14个月，以及9.72个月。
“我们很高兴美国FDA授予capmatinib突破性疗法认定，”诺华全球药物开发负责人兼首席医学官John Tsai医学博士说：“我们期待着与FDA和全球的监管部门继续合作，将capmatinib带给更多目前仍无可用靶向治疗方案的肺癌患者。”MET信号通路近年来成为肺癌新药开发的一个热点，今年ASCO年会上，德国默克（Merck KGaA）开发的MET抑制剂tepotinib，在治疗携带MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者的2期临床试验中，也获得了出色的疗效。患者总缓解率达到50%。Mirati Therapeutics公司开发的MET和Axl抑制剂glesatinib目前在1期临床试验中接受检验。我们期待这些研发努力能够为携带MET基因变异的肺癌患者早日送去新的治疗选择。
Tecentriq化疗组合获欧盟批准一线治疗NSCLC
Tecentriq是罗氏开发的抗PD-L1抗体，通过阻断PD-L1与PD-1和B7.1受体的结合，这一免疫检查点抑制剂可以重新激活T细胞，促使它们杀伤肿瘤细胞。它已经获得FDA批准，作为单药，或与靶向疗法和化疗联用，治疗多种癌症类型，包括尿路上皮癌，三阴性乳腺癌（TNBC）， NSCLC和SCLC。
这一批准是基于一项开放标签、多中心的随机3期临床研究IMpower130的结果。该研究评估了与单独化疗相比，Tecentriq与化疗药物联用，一线治疗IV期非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。该研究表明，与单独化疗相比，Tecentriq联合化疗显著改善了患者的总生存期（OS），Tecentriq组合疗法组中位生存期为18.6个月，化疗对照组为13.9个月。Tecentriq同时将患者疾病恶化或死亡风险降低36%。患者的总缓解率（ORR）达到49.2%，化疗对照组为31.9%。
“这一批准标志着我们向为欧洲的NSCLC患者提供这种新的治疗选择又迈进了一步，”罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士说：“这种以Tecentriq为基础的治疗组合扩大了NSCLC患者的治疗选择。更重要的是，鉴于肺癌的复杂性，这一疗法为医生在选择免疫疗法和化疗相结合的治疗方案时提供了灵活性。”
Tecentriq去年获得FDA批准，与Avastin和化疗联用，一线治疗同一患者群。欧盟批准的这一组合还未获得美国FDA的批准。Tecentriq化疗组合获欧盟批准一线治疗SCLC
Tecentriq与化疗联用已经在今年3月获得美国FDA批准，治疗广泛期SCLC患者，它是首款获得批准治疗SCLC的PD-L1抑制剂。今日，欧盟作出和FDA同样的批准决定。这一批准是基于名为IMpower133的3期临床试验结果。在这项试验中，Tecentriq与化疗联用，与化疗相比，显著提高患者的OS（12.3个月比10.3个月，p=0.0069）。Tecentriq组合疗法也显著降低患者的疾病进展和死亡风险（HR=0.77; 95% CI, 0.62–0.96; p=0.017）。
▲Tecentriq监管申请计划（图片来源：参考资料[4]）
Tecentriq是罗氏公司的重点研发项目之一，根据该公司2019年中的财报，罗氏将在今明两年为Tecentriq递交多项监管申请，在肝细胞癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌等癌症种类中进一步扩展适用患者群。我们预祝Tecentriq的研发顺利，造福更多患者。
[1] Novartis investigational lung cancer therapy capmatinib (INC280) granted FDA Breakthrough Therapy Designation for patients with MET-mutated advanced non-small cell lung cancer. Retrieved September 6, 2019, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-investigational-lung-cancer-therapy-capmatinib-inc280-granted-fda-breakthrough-therapy-designation-patients-met-mutated-advanced-non-small-cell-lung[2] Novartis Shows Growing Strength in Lung Cancer Innovation with New Capmatinib Investigational Data and Novel Canakinumab Clinical Trials. Retrieved September 6, 2019, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-shows-growing-strength-lung-cancer-innovation-new-capmatinib-investigational-data-and-novel-canakinumab-clinical-trials[3] Baltschukat, et al., (2019). Capmatinib (INC280) Is Active Against Models of Non–Small Cell Lung Cancer and Other Cancer Types with Defined Mechanisms of MET Activation. Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2814.[4] Roche HY 2019 results. Retrieved September 6, 2019, from https://www.roche.com/dam/jcr:95d71790-eb20-436e-972d-044b1e979120/en/irp190725-a.pdf[5] European Commission approves Roche’s Tecentriq in combination with chemotherapy for the initial treatment of people with extensive-stage small cell lung cancer. Retrieved September 6, 2019, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-09-06b.htm[6] European Commission approves Roche’s new Tecentriq-based combination therapy as an initial treatment for most common form of advanced lung cancer. Retrieved September 6, 2019, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-09-06.htm
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