2019年9月7-10日，由国际肺癌研究协会(IASLC)举办的2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那盛大召开，今年的会议主题是“Conquering Thoracic Cancers Worldwide”，接力抗肿瘤之棒，继续致力追求患者的长期生存和高质量生存。
巴塞罗那当地时间9月7日上午，IASLC-CSCO-CAALC联合专场盛大召开，引起全球关注。信迪利单抗用于可手术切除的、初治型非小细胞肺癌（NSCLC）患者术前新辅助治疗的安全性和疗效备受关注。该研究由国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士、高树庚教授、李宁教授牵头，研究结果显示，信迪利单抗作为新辅助治疗，主要病理学缓解率（MPR）达40.5%，病理学完全缓解率达16.2%，同时药物安全性可控，证实了信迪利单抗新辅助治疗在可手术切除的NSCLC患者中的应用前景。信迪利单抗因此成为国内首个在国际舞台上展示肺癌新辅助治疗研究结果的抗PD-1抗体。
中国科学院院士
国家癌症中心主任
中国医学科学院肿瘤医院院长
中华医学会胸心血管外科学分会侯任主任委员
中国医师协会胸外科分会侯任会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
中国抗癌协会食管癌专业委员会名誉主任委员
中国医院协会肿瘤医院管理分会主任委员
北京医学会胸外科分会主任委员
《中华肿瘤杂志》、《中国肿瘤》杂志主编
《The Annals of Thoracic Surgery》中文版主编
《中华医学杂志》副总编辑
《Gastroenterology》、《Clinical Gastroenterology and Hepatology》、《Cancer Lette》、《Disease of the Esophagus》、《International J of Cancer》、《Proteomic》等国际期刊审稿专家。
医学博士 胸外科 主任医师
中国医学科学院肿瘤医院
中国医师协会胸外科分会常委兼副总干事
中国抗癌协会肺癌专业委员会外科学组委员
中华胸心血管外科分会肺癌学组委员
北京医学会胸外科分会副主委兼秘书长和肺癌学组组长
《ATS》中文、《中华医学》、《中华肿瘤》、《癌症进展》等杂志编委或审稿人。
医学博士 胸外科 主任医师
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 医院办公室主任
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 药物临床试验研究中心办公室 主任
中华医学会胸心血管外科分会青委会 副主任委员
北京肿瘤学会 副秘书长
中国药学会临床药物评价专委会 委员
研究背景
信迪利单抗（sintilimab）是用于肿瘤免疫治疗的全人源免疫球蛋白G4（IgG4）的抗PD-1单克隆抗体，主要采用IgG4分子框架并对其铰链区序列进行了改构（S228P），在肺癌中展现出良好的抗肿瘤活性。信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期或转移性NSCLC的1b期临床试验结果显示，客观缓解率（ORR）超过60%（鳞癌为64.7%，非鳞癌为68.4%），同时联合治疗安全性可控。目前信迪利单抗是否能够作为围术期新辅助或者辅助治疗，提前为患者带来更佳的疗效和生存获益，尚未可知。
研究设计
研究招募未经治疗的、可手术切除的ⅠA期～ⅢB期NSCLC患者，同时要求原发病灶≥2cm、ECOG PS评分为0、年龄在18～75岁之间。入组的患者经过PET-CT检查，排除远处转移之后，接受2周期的信迪利单抗新辅助治疗（200mg，iv，Q3W）。在距离开始接受信迪利单抗治疗的第29至43天之内，第二次PET-CT检查评估治疗疗效并证实无远处转移时，患者接受手术切除。根据术后病理诊断进行重新分期后，患者将接受以下三种术后辅助治疗：传统化疗联合或者不联合放疗、信迪利单抗单药辅助治疗、传统化疗联合信迪利单抗治疗。
研究主要终点是信迪利单抗首剂治疗后90天或者手术切除后30天内出现的不良反应、手术并发症及信迪利单抗新辅助治疗是否导致手术延期等。次要研究终点包括ORR、MPR以及无疾病生存（DFS）率（图1）。
图1 研究设计
研究结果
患者入组特征
共有40例患者接受药物安全性评估，这些患者均完成了2个周期的信迪利单抗新辅助治疗。有3例患者接受了探查术，其中1例患者在术中冰冻病理证实胸壁结节转移，另外2例患者在信迪利单新辅助治疗后评估为疾病稳定（SD）。另外37例患者接受了手术切除，除了其中1例肺鳞癌患者为R2切除外，36例患者均为根治性切除（R0），被纳入主要病理学缓解的分析，包括5例肺腺癌、30例肺鳞癌、以及1例腺鳞癌患者（图2）。
图2 患者入组流程图
患者基线资料
入组的40例患者，中位年龄为62岁（47～70岁），其中男性占33例；肺鳞癌患者最多，为33例（82.5%），其次为肺腺癌（6例；15.0%）、肺腺鳞癌（1例；2.5%）；32例为吸烟患者。NSCLC不同分期的患者例数分别为ⅠA期2例（5%）、ⅠB期6例（15.0%）、ⅡA期1例(2.5%)、ⅡB期13 (32.5%)、ⅢA期10例 (25.0%)、ⅢB期8例 (20.0%)（图3）。
图3 患者基线特征
安全性分析
不同级别的新辅助治疗相关不良反应发生率为52.5%（21例），其中≥3级不良反应发生率为10%（4例）。发生率最高不良事件分别为乏力（17.5%；7例）、甲状腺功能减退（17.5%；7例），其次为发热（15%；6例）、谷氨酰转移酶升高（10%；4例）等。≥3级的严重不良反应，发生率最高的为肺炎（5%；2例，分别是3级和5级）。无手术延期率可达82.5%；另外两例患者由于2级治疗相关的不良反应而导致手术延期。此外，有4例（10%）患者出现了手术并发症，分别为咯血（1级）、术后手术切口感染（2级）、疼痛（1级）、发热（2级）（图4）。
图4 安全性分析
疗效评估
影像学评估中，没有患者达到完全缓解（CR）；达到部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）的患者分别为8例、28例、4例，影像学客观缓解率为20%（95%CI：9.1%-35.6%）。在37例可做病理缓解分析的患者中，15例（40.5%）达到主要病理学缓解（病灶缩小90%以上；95%CI:30.2%-66.9%），6例（16.2%）达到病理学安全缓解（pCR；95% CI:6.2%-32.0%）（图5）。
图6 免疫新辅助治疗相关研究数据汇总
PET-CT检查中，SUVmax值的降低与是否达到主要病理学缓解显著相关（P＜0.00001），但与肿瘤直径之和（SLD）无相关性性（P=0.2104）（图7）。
图7 MPR与SUVmax和SLD的相关性分析
与临床因素的相关性分析显示，仅有SUVmax值相比于基线水平的缓解百分比与之显著相关。达到MPR组的SUVmax降低率为62.8%，未达到MPR患者，其SUVmax降低率为2.5%（P＜0.00001）（图8）。
图8 临床因素与MPR相关性分析
图9B显示了1例达到病理完全缓解的患者，其基线水平的活检标本显示，肿瘤细胞中PD-L1阳性表达率为33.9%、间质细胞的PD-L1阳性率为41.7%；但是手术切除标本的结果显示，肿瘤细胞和间质细胞的PD-L1阳性表达率分别为0.7%、1.5%。图9C显示了1例假性进展的患者，其基线水平的活检标本中，肿瘤细胞和间质细胞的PD-L1阳性表达率分别为38.4%、16.8%，而手术切除标本中，肿瘤细胞和间质细胞的PD-L1阳性表达率仍较高，分别为38%、22.7%。相关性分析显示，基线间质细胞的PD-L1阳性表达率与原发灶的病理学缓解率相关，但病灶病理性退化和主要病理学缓解率与PD-L1表达水平无关（图9）。
图9 PD-L1表达于病理学缓解率相关性分析
特殊案例介绍
专家分享了1例假性进展的病例，该患者为男性，66岁，Ⅲ期肺腺癌。在接受2周期信迪利单抗新辅助治疗后，影像学疗效评价显示肿瘤增大24%，判定为影像学疾病进展。但是，手术切除病理诊断显示，肿瘤细胞退化了60%，病灶内大部分仅为炎症细胞（图10）。
图10 假性进展案例
另外2例患者的原发灶和淋巴结转移病灶出现了对信迪利单抗新辅助治疗的异质性应答。讲者展示了其中1例患者，为65岁的男性，诊断为IIB期肺鳞癌。原发肿瘤病灶在信迪利单抗新辅助治疗后出现病理学完全缓解（MPR为100%），但是转移性淋巴结的最短直径稍有增加，从1.1cm增加至1.3cm（图11）。
图11 案例2资料
然而，原发病灶和转移性淋巴结的SUVmax降低程度或者病灶直径缩小程度均无关（P＞0.05；图12）。
图12 原发病灶和转移性淋巴结之间的关系
研究结论
初治型非小细胞肺癌患者接受信迪利单抗新辅助治疗方案具有良好的安全性和耐受性，其中主要病理学缓解率高达40.5%，病理学完全缓解率达16.2%，具有良好的应用前景。SUVmax值的降低程度可以作为预测病理缓解率的指标，但PD-1抑制剂新辅助治疗后病灶直径缩小程度之和并不能作为预测标志；原发病灶和转移性淋巴结可能对信迪利单抗新辅助治疗的应答存在较大的异质性。这需要更为深入的研究信迪利单抗的机制和适应症，并需要探索克服异质性应答、延缓疾病进展的关键。
Li N,Ying JM,Tao XL,et al.Efficacy and Safety of Neoadjuvant PD-1 Blockade with Sintilimab in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer[EB/OL].WCLC 2019,abstract JCSE01.10.
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