研究背景
01
蛋白磷酸酶Mg2 + / Mn2 +依赖性1D（PPM1D）基因，也称为Wip1，编码丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，使多种蛋白质去磷酸化，这些蛋白质主要参与DNA损伤反应（DDR）和细胞检查点途径。PPM1D已成为一种常见的致癌基因，在多种癌症中被发现扩增或过表达，包括乳腺癌，卵巢癌，胃肠道癌和脑癌。PPM1D的C端的截短突变在小儿神经胶质瘤中，包括弥漫性脑桥脑胶质瘤（DIPG）被鉴定。由于没有PPM1D截短突变（PPM1DΔC）的胶质细胞系，限制该突变在胶质瘤形成中的作用阐述。近期在Nature communication杂志中报道胶质瘤PPM1DΔC突变的促癌生物学机理。
PPM1D突变调控NAPRT机制
研究方法
02
该研究首先通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建PPM1DΔC突变细胞系，并使用一组针对DNA修复和代谢蛋白的抑制剂进行小分子合成致死筛选。接着作者通过测定NAD代谢组来明确PPM1DΔC突变通过改变NAD代谢通路来介导代谢抑制剂合成致死。最后通过一系列的体外和体内实验证明PPM1DΔC突变与DNA代谢通路关键性酶NAMPT的调节关系。
常见PPM1DΔ突变形式
研究结果
03
本研究构建PPM1DΔC突变的星形胶质细胞系，用于研究该突变在胶质瘤生成中的作用。通过靶向合成致死药筛选，研究证明PPM1DΔC突变星形胶质细胞和患者衍生的PPM1D突变DIPG系对烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）抑制剂的治疗特别敏感。PPM1DΔC突变诱导对NAMPT抑制剂敏感性是由整个基因组中CpG岛的高甲基化驱动的，特别是由参与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）生物合成的关键性基因烟酸磷酸核糖基转移酶（NAPRT）的表观遗传沉默来介导的。
NAD代谢途径
研究结论
04
本研究发现截断的PPM1D突变在胶质瘤中生物效应的重要见解。确定了致癌驱动突变和NAD代谢之间的关键性联系，可用于肿瘤特异性细胞杀伤。PPM1D激活突变有望成为肿瘤靶向治疗的新靶点。
文章来源：Nat Commun. 2019 Aug 22;10(1):3790. doi: 10.1038/s41467-019-11732-6.
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