2018年5月，正大天晴药业集团自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准正式上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。
2019年6月，安罗替尼又获NMPA批准新增适应证为腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤。近日，安罗替尼第三个适应证获批，用于小细胞肺癌三线治疗。
探索的脚步永无止境。安罗替尼上市以来，不仅在三线治疗为晚期NSCLC患者带来巨大获益，关于NSCLC多种类型的临床研究也在广泛开展，旨在将安罗替尼推向抗癌更前线。据悉，天津市肿瘤医院黄鼎智教授主持的“安罗替尼与埃克替尼联合用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的多中心、单臂研究”（ALTER-L004研究）已经启动。日前，本报针对该研究采访了黄鼎智教授及该院王柳春医生。
专家简介
访谈实录
1. 晚期NSCLC的一线治疗现状如何？开展这项针对EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗研究的初衷为何？
黄鼎智教授：近年来晚期NSCLC的治疗进步非常大。从双药联合化疗到“化疗+抗血管联合治疗”，总生存期（OS）延长至24个月。随着靶向治疗时代的到来，针对驱动基因阳性，如EGFR、ALK、ROS1等靶点的靶向治疗进一步延长了生存期。是否能将靶向治疗疗效再度提升？既往化疗+抗血管生成治疗带来了无进展生存期（PFS）的提高，那么，将抗血管生成治疗与EGFR TKI联合是否也能获得更好的疗效？过去已有一些采用贝伐珠单抗联合EGFR TKI开展的探索显示，这种联合模式能延长PFS并推迟耐药发生。那么，贝伐珠单抗是唯一的抗血管生成药物选择吗？更强效力的抗血管生成药物，如安罗替尼，会不会带来更好的疗效？探索更有效、更安全、更方便的方案，这是我们开展这项研究的目的。
2.选择抗肿瘤血管生成抑制剂及EGFR-TKI这两种不同作用机制的药物进行一线联合治疗是基于怎样的考虑？
黄鼎智教授：从机制上看，EGFR和血管内皮生长因子受体（VEGFR）通路在肿瘤发展中有协同作用。一些临床研究如JO25567研究发现，EGFR阳性细胞对VEGF通路的依赖更强。BELIFE研究也证实，EGFR突变患者使用贝伐珠单抗联合厄洛替尼能获得更长PFS获益，其中T790M阳性患者亚组的PFS获益更明显，这些研究结果提示对这两个通路进行双抑制可以增强抗癌疗效。
前述研究选择的抑制VEGFR通路的药物都是贝伐珠单抗，但贝伐珠单抗有一定局限性。它单药应用对肿瘤细胞的杀伤力很弱，在组合治疗策略中往往处于配角地位，依赖于其他可直接杀伤或抑制肿瘤细胞的药物发挥效果。而小分子多靶点抗血管生成药物安罗替尼，已被证明单药对肺癌细胞有明显的抑制作用。Ⅲ期临床试验显示其与安慰剂相比可显著延长PFS及OS。因此，安罗替尼联合TKI可能较贝伐珠单抗联合TKI能获得更好的PFS。同时，我们对于该组合能否延长OS也非常感兴趣。此外，从给药途径来看，这两种药物都是口服的，与输注贝伐珠单抗相比用药更方便，患者接受程度更高，且安罗替尼的安全性和耐受性较其他的小分子多靶点抗血管生成药物更好。因此，我们选择安罗替尼联合EGFR TKI开展此项研究。
3.现阶段研究进展如何？从目前结果来看，您如何评价两者联合的有效性及安全性？
黄鼎智教授：这是一项多中心研究，共有6个中心参加，设计样本量为58例，现已入组23例。计划一年内完成入组。从目前进度和初步结果看，研究进展比较顺利。
我们争取明年在学术会议上公布部分数据。目前来看这一联合方案的安全性、耐受性较好。与单用安罗替尼相比，联合组的副作用并没有明显增加，完全到达甚至是超过预期，近期疗效也达到预期。第二，入组患者还在随访阶段，尚无生存期数据，但已经可以看到令人满意的客观缓解率。抗血管治疗策略的价值一般并不体现在客观缓解率的大幅提高，而是主要体现在疾病控制率。我们对该策略的疗效有一个良好的预期。
4. 对该研究您有何预期？
黄鼎智教授：我们研究的目标是为了让患者获得最大程度的生存获益，这其中有几个关键节点，首先是联合方案能够是否超过既往贝伐珠单抗联合研究16个月左右的PFS，然后我们希望看看联合方案是否能够超越奥希替尼一线治疗18.9个月的PFS。在OS方面，我们期待联合方案能突破达克替尼34.7个月的OS，同时也期待FLAURA研究发布奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的最终OS情况。结合这些研究数据，再来评价我们选择的这一联合方案能带来多少临床价值。
目前入组病例还较少，现阶段大家对这一联合方案的接受度和认可度可能还有差异。如果该研究结果达到预期，未来我们将扩展进行大规模的随机对照研究，希望能用更有说服力的数据为晚期NSCLC一线治疗增加新的治疗策略。
病例分享
病例1
患者XX，男，58岁，主诉“左肩痛10天，发现左肺占位1周”入院治疗。完善相关检查确诊为左肺腺癌伴淋巴结、肝、骨、脑转移（T2aN2M1c，IVB期），基因检测示EGFR Exon21 p.L858R错义突变。
患者自愿参加“盐酸安罗替尼联合埃克替尼一线治疗 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌的多中心、单臂临床研究”（项目编号ALTER-L004），排除治疗禁忌，于3月8日签署知情同意书入组，至今已完成4次访视，共6个周期治疗。
6个周期后复查胸部CT，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）版本评价标准，总体疗效评价PR，肿瘤缩小34%。值得欣喜的是，在肺部肿物缩小的同时，患者脑内多发结节、纵隔内淋巴结以及肝内结节均较前缩小，并且安全性良好，不良事件均可控。
治疗方案：盐酸安罗替尼12mg，Qd，用2周停1周+盐酸埃克替尼125mg，Tid，持续服用，共6周期。
疾病转归：经6周期联合治疗后，总体疗效评价PR。
病例2
患者XX，男性，68岁，2018年11月6日确诊为“左上肺腺癌，伴淋巴结、胸膜、肝脏转移”，病理分期T3N3M1c，12月7日基因检测显示EGFR Exon19 p.Glu746_Ala750del 缺失突变。
12月17日，患者自愿参加“盐酸安罗替尼联合埃克替尼一线治疗 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌的多中心、单臂临床研究”（项目编号ALTER-L004），签署知情同意书入组，目前共完成6次访视，共计10个周期治疗。
经过10个周期的治疗，患者的肺部靶病灶缩小比例一直保持在20%左右，处于疾病稳定状态。目前患者的身体状态良好。可喜的是，患者肺部病灶已明显出现空洞，可能提示患者更好的疾病控制和预后情况。
治疗方案：盐酸安罗替尼12mg，Qd，用2周停1周+盐酸埃克替尼125mg，Tid，持续服用，共10周期。
疾病转归：经10周期联合治疗后，总体疗效评价SD（-22%），肺部病灶已出现明显空洞。
临床医生诊疗体会
王柳春医生：ALTER-L004研究至今已入组23例患者，目前入组患者的疗效都非常好，有效率优于此前的单药治疗疗效。已观察到的安全性也较好，抗血管生成药物主要的不良反应是高血压、蛋白尿、出血等，本研究中除乏力发生率略高于既往研究外，高血压及其他不良事件的发生率并不高，仅看到一些1-2级的不良反应如恶心、腹泻、轻度的血脂升高。
这里分享的是两个比较典型的病例。
第一例是肺癌合并脑转移。埃克替尼一线治疗研究显示其单药治疗对于脑转移患者有一定疗效，我们推测，联合抗血管生成药物可能会进一步提高疗效。该病例证实了这一推测，患者进行6个周期治疗后不仅肺部病灶持续缓解，颅内病灶也明显缓解。提示联合方案对于脑转移的NSCLC患者是有效的治疗方式。
第二例患者在治疗2周期后，病灶中出现一个影像学“空洞”。曾有报道，接受抗肿瘤血管生成治疗后肿瘤内部会因缺血坏死而在影像学上形成空洞。在该病例中，随着治疗周期的延长，肿瘤持续缩小，但内部空洞一直存在。我们后续会在随访中关注“空洞”这一影像学特征是否与预后有关联。
虽然目前病例数还很少，但是总的来看，ALTER-L004研究结果值得期待。
编辑整理 | 中国医学论坛报社 晨曦
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