山东大学齐鲁医院：李新钢、王剑教授团队在脑胶质瘤LncRNA领域获新突破

长链非编码RNA是一类不编码蛋白质而以RNA形式发挥功能的分子。近年来研究发现长链非编码RNA在生长发育和疾病，特别是肿瘤的发生发展中发挥了重要作用。也因此，非编码RNA作为潜在的治疗靶点而成为遗传学和分子生物学研究领域的热门。在2019年9月，山东大学齐鲁医院、脑与类脑科学研究院李新钢、王剑课题组发表题为“Long Noncoding RNA SChLAP1 Forms a Growth-Promoting Complex with HNRNPL in Human Glioblastoma through Stabilization of ACTN4 and Activation of NF-κB Signaling”的研究论文，揭示了长链非编码SChLAP1通过与RNA结合蛋白HNRNPL形成复合物，抑制ACTN4蛋白的泛素化降解、参与调控NF-κB通路激活及胶质瘤增殖的新机制。该研究发表于医学1区、肿瘤学1区杂志《Clinical Cancer Research》上（5年平均影响因子9.174）。文章第一作者为齐鲁医院神经外科研究生季剑雄和徐然，通讯作者为齐鲁医院神经外科陈安静助理研究员，李新钢和王剑教授，合作者包括齐鲁医院“外专双百计划”特聘专家Frits Thorsen及挪威卑尔根大学脑科学团队等。山东大学齐鲁医院为第一作者单位。

脑胶质瘤是最常见的颅内原发性肿瘤。其中胶质母细胞瘤（GBM）具有高侵袭、高复发、抗放化疗等特点，患者中位生存时间仅有14.6个月。对胶质瘤的病理、遗传和基因组等经过多年的研究，发现除了多种基因高突变导致的与肿瘤恶性进展相关的下游信号通路的异常激活，非编码RNA的表达失调也在疾病中扮演了重要角色。而临床研究发现，目前针对GBM患者的治疗都有明显的局限性，因此急需探索新的靶向治疗的新策略，从而改善临床胶质瘤治疗的困境。

长链非编码RNA，作为非编码RNA的重要成员，是RNA聚合酶II转录的副产物。有文献表明，lncRNA参与了X染色体沉默，基因组印记，染色质修饰，转录激活，转录干扰等多种重要的调控过程。前沿研究发现lncRNA通过上述的调控方式影响了肿瘤的包括血管生成，侵袭迁移，恶性增殖，治疗抵抗等多种生物学行为。SChLAP1，作为lncRNA中的一员，研究发现其与前列腺癌、膀胱癌等多种肿瘤的发生发展相关，但是分子机制尚不明确。

在本研究中，研究人员利用RNA pull down技术与质谱分析发现，SChLAP1与RNA结合蛋白HNRNPL结合，并增强SChLAP1在细胞内的稳定性。应用免疫共沉淀-质谱分析，揭示SChLAP1能募集细胞骨架蛋白ACTN4与HNRNPL的结合，从而影响ACTN4蛋白稳定性。进一步研究表明SChLAP1-HNRNPL复合物能通过抑制ACTN4的泛素化途径降解，进而激活NF-κB通路，促进关键转录因子RelA入核，最终导致肿瘤的恶性增殖。

该研究在阐明分子机制的基础上，同时对临床胶质瘤标本进行筛查，进一步发现SChLAP1与ACTN4在临床样本中的表达水平存在正相关，并且二者高表达的胶质瘤病人预后较差。上述研究结果均表明，SChLAP1与ACTN4是潜在的胶质瘤筛查与病人预后的重要分子标志物；寻找和筛选有效抑制SChLAP1-HNRNPL-ACTN4复合物形成的小分子药物可为胶质瘤靶向治疗提供新策略。

原文链接

https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/09/06/1078-0432.CCR-19-0747