CSCO第三天！吴一龙教授纵观肺癌三大革命，迎来中国肺癌治疗新格局

前言

CSCO第三天，1层的海峡厅开展了肺癌最新学术进展与肺癌诊疗推动专场，首先开讲的就是肺癌大咖吴一龙教授，吴教授从肺癌的化疗，靶向和免疫三大革命展开，回顾过去，展望未来。肺癌的研究从来不曾止步不前，始终往更精准更高效的方向发展，中国肺癌的研究更是一直在创新，凭着一次次的惹眼数据登上国际性的舞台，不知不觉中，中国肺癌的治疗正在更新格局。

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一、 肺癌化疗革命：化疗新药胶束紫杉醇ORR高达58.6%

近年来，随着NGS的发展，靶向和免疫在肺癌的研究中都取得不错的成绩，但是不可否认的是化疗仍然是晚期NSCLC治疗的基石。广东省人民医院吴一龙教授指出，化疗作为肺癌经典治疗的平台，由ECOG1594、JMDB、CA031、CTONG1202四大研究奠定了现状。
 
自2002年以来，针对晚期非小细胞癌症，顺铂-溶剂型紫杉醇是化疗标准方案之一，其带来的客观缓解率（ORR）在17%至22%，中位总生存期（OS）则在7.4至8.1个月。虽然白蛋白紫杉醇的应用比溶剂型紫杉醇的ORR有所增加，到达33%-35%，但是，依然不能改善患者的无病生存期（PFS）和OS。因此，新的化疗方案仍存在未满足的医疗需求。

2019世界肺癌大会（WCLC）上，吴一龙教授口头报告了注射用聚合物胶束紫杉醇一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的III期研究，其中注射用聚合物胶束紫杉醇是中国自主研发的针对NSCLC患者的化疗新药。
 
该研究为国内24家中心进行了随机、对照、开放、多中心III期研究，探索了顺铂-聚合物胶束紫杉醇对比顺铂-溶剂型紫杉醇用于晚期NSCLC一线治疗的疗效与安全性。

结果显示，胶束紫杉醇联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的总体客观缓解率（ORR）得到明显提高：独立评价(IRC)和研究者评价(INV)分别为试验组50.33%和52.0%；对照组26.4%和28.4%；P＜0.0001。
 
亚组分析显示肺鳞癌患者的ORR获益更明显，独立评价(IRC)和研究者评价(INV)分别为58.6%和60.9%， 对照组37.1%和38.7%， P=0.0054；非鳞癌试验组44.2%和45.4%，对照组18.6%和20.9%， P<0.0001。

次要研究终点中位无疾病进展生存期(PFS)：试验组6.4月，对照组5.34月，HR=0.66（0.52，0.84），P=0.0006，疾病进展风险下降了35%（研究者评估）。
总生存期（OS）：试验组18.03月，对照组16.39月，HR=0.84（0.65，1.08），P=0.1823，但是也可以看出有延长趋势。

目前研究结果显示，对于驱动基因阴性或未明的晚期非小细胞肺癌患者，注射用聚合物胶束紫杉醇联合顺铂一线治疗在ORR，PFS达到了显著的临床获益，并有OS延长的趋势。有可能会动摇目前已有的化疗方案。

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二、肺癌靶向革命：耐药新思路，少见靶点频频登场

对于肺癌患者来说EGFR-TKI并不陌生，而靶向药物通常会在一年左右发生耐药，我们熟知的一代EGFR-TKI耐药机制之一就是T790M，而耐药机制中排第二的便是c-MET基因扩增。MET基因扩增占EGFR第一代和第二代靶向药物获得性耐药的比例是5-20%。
 
JCO杂志于2018年8月30日在线发表了吴一龙领衔的一项Ⅰb/Ⅱ期研究，首次提出并证实了EGFR抑制剂吉非替尼联合cMET抑制剂Capmatinib（INC280）可以克服这种类型的耐药。
 
这一联合模式让患者得到更好的生存，其中c-Met扩增的拷贝数大于6的患者有效率可达47%，中位无进展生存期（PFS）可达5.6个月，远远超过传统化疗方案的疗效，因此这一治疗模式有望成为新的标准治疗模式。

2019年WCLC大会上，吴一龙教授展开一项Tepotinib联合吉非替尼治疗EGFR突变且MET改变的NSCLC的≥18个月的长期随访数据研究。

结果显示，双靶向药的总人群疗效与化疗无显著差异，但是对于MET+++患者的PFS、OS及ORR都明显优于化疗组（中位PFS为8.3 vs 4.4个月，中位OS为37.3 vs 17.9个月，ORR为68.4% vs 33.3%）。

一代TKI耐药的另外一个机制就是T790M的突变，目前针对T790M突变获批的药物是奥希替尼。2019WCLC大会公布了国产第三代EGFR TKI奥美替尼（HS-10296）二线治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的Ⅱ期研究结果。

试验纳入来自中国大陆36个地区（189名患者）和中国台湾（55名患者）的244例患者。总体患者的中位治疗时间为9.5个月。中位随访时间为4.7个月，经独立评审委员会评估的结果显示，ORR为68.4%，DCR为93.4%。
 
以此次奥美替尼亮相的数据与奥希替尼AURA17的Ⅱ期临床结果比较，在客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面，奥美替尼的结果能与奥希替尼比肩，不过脑转移的控制能力逊于奥希替尼，3级以上不良反应的发生率也高于奥希替尼，但期待国产三代EGFR-TKI更佳出色的表现。

针对肺腺癌的精准治疗除了之前肺癌八大靶点之外，还是应该依托于NGS测序，寻找更新的少见突变的靶点。今年2019 WCLC大会上更新了肺癌新靶点以及新数据，比如NRG1,NTRK,HRAS,NRAS,RET以及MAP2K。

由于少见靶点的低发生率，使得按照常规开展临床研究探索新药疗效几无可能，CTONG最近也开展了一项研究——TRUMP（CTONG1702），一项在中国开展的针对晚期非小细胞肺癌患者的伞式试验，接近差不多有18个臂的研究，基本上把晚期非小细胞肺癌全部覆盖了。

接下来ESMO会议中会报道CTONG1509研究和ADJUVANT研究（CTONG1104）。其中CTONG1509研究一项比较贝伐单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药在中国NSCLC患者EGFR突变的随机开放对照的多中心临床IV期研究，而CTONG1104是一项吉非替尼辅助治疗应该作为伴EGFR突变的II-IIIA期肺癌患者的研究，让我们拭目以待吧。

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三、肺癌的免疫革命：国产PD-1

首先，吴一龙教授以下面一张图，阐述目前免疫检查点抑制剂在肺癌领域中的研究

对中国肺癌患者来说，最新最惹眼的免疫治疗集中在以下3项研究：
1.KEYNOTE-042中国研究：帕博利珠单抗对比化疗一线治疗PD-L1 TPS≥1%的中国晚期NSCLC患者
2019年WCLC大会上吴一龙教授报道了KEYNOTE-042中国队列研究：K药单药对比化疗一线治疗中国PD-L1≥1%的晚期NSCLC患者，这是目前唯一一个在免疫单药一线治疗中纳入中国人群的研究，对中国NSCLC患者意义重大。
 
该研究评估了262例中国患者的临床结局 (全球研究中n = 92;中国扩展研究n = 170），研究中有146例（55.7%）患者TPS≥50%；204例（77.9%）患者PD-L1 TPS≥20%。

中位随访11.3个月，研究结果表明，对比化疗，K药单药不仅改善了PD-L1 TPS≥50%，≥20%，和≥1%的患者的OS，并且改善了PD-L1=1-49%的患者的OS。

该研究结果与全球研究的主要终点保持一致，支持K药在中国一线用于PD-L1阳性的晚期/转移性NSCLC。

2. 卡瑞利珠单抗单药一线治疗NSCLC患者，总生存期（OS）为19.4个月
恒瑞的PD-1单抗卡瑞利珠单抗在肺癌的研究也是如火如荼，与K药一样，它也开展类似研究。2019年WCLC大会上，吴一龙教授公布了卡瑞利珠单抗单药治疗不同PD-L1表达水平肺癌患者的疗效。

该研究就是II期伞式SHR-1210-II-201研究，纳入了259例在铂类双药化疗期间或之后进展的EGFR和ALK突变阴性的NSCLC患者，其中229例患者可进行病理评估，基于PD-L1表达水平分配到4个亚组中。对于EGFR或ALK突变阳性且PD-L1表达≥50％，结果过至少一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者也纳入到研究中。所有入组患者均接受卡瑞利珠单抗200 mg q2w治疗，直至无临床获益。

结果显示，整体的ORR为18.5%，疾病控制率（DCR）为53.4%，中位无进展生存期（PFS）3.2个月，中位总生存期（OS）19.4个月，优于二线单药化疗。
亚组分析显示，PD-L1表达与疗效呈正相关；在EGFR突变的患者中未观察到疾病缓解。

3. 卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC患者，ORR高达60%
2019WCLC上周彩存教授口头汇报的卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的III期研究。该研究是第一个登上国际学术舞台的国产PD-1抑制剂的III期临床研究，同时也是第一个公布结果的针对中国NSCLC患者的一线免疫联合化疗的III期研究，获得了国内外学者的高度评价。

卡瑞利珠单抗联合化疗的中位PFS达到11.3个月，较单纯化疗组8.3个月，显著延长，患者的进展或死亡风险下降了约40%。
 
卡瑞利珠单抗联合化疗的ORR高达60%，显著优于单纯化疗。与国外PD-1抑制剂联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的III期研究数据相比，PFS和ORR都有所提高。

最后借吴一龙教授的幻灯片结束今天的主题，中国肺癌的研究在路上，充满新希望！