以患者为中心的糖尿病药物治疗理念：如何从最新指南推荐、循证新证落地于临床实践？| EASD2019

最新权威糖尿病诊疗指南中有关降糖药物决策理念发生重大转变——逐渐转向关注具有明确心血管（CV）获益的降糖药物。在首先评估患者是否存在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或慢性肾脏疾病（CKD）外，二线治疗药物的选择中，降糖疗效、安全性（低血糖风险）、对体重的影响和经济成本为主要的考量因素。结合DPP-4抑制剂的心血管安全性新证，及该类药物低血糖风险少、不增加体重且使用方便（尤其是利格列汀）的特点，此类药物符合最新权威指南的优选药物考量。本届EASD年会上，相关学术论坛、口头报告和壁报研究深入地探讨了当今“以患者为中心”的糖尿病治疗新策略，如何用指南推荐和循证新证指导临床实践。现撷取精华内容，以飨读者。

编者按

一、2019EASD学术论坛——“以患者为中心的糖尿病治疗新策略：如何从指南推荐转化为临床实践？”

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该专题学术论坛基于最新糖尿病指南治疗策略的转变，重点讨论了降糖药物包括DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂在心血管/肾脏安全性方面的循证证据及其在临床实践中的应用价值。

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最新权威指南T2DM药物治疗的综合考量及来自DPP-4抑制剂利格列汀CVOT大型循证新证的启示

近年来，随着大量高质量循证新证的出现，各项权威糖尿病诊疗指南的药物治疗决策理念发生了重大转变——逐渐转向关注具有明确CV获益的降糖药物。2019年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病标准医学治疗指南推荐：对于明确已有ASCVD或CKD的患者, 推荐在二甲双胍基础上，首选具有明确CV获益和降低死亡的药物；如仍有进一步降低血糖的需求，优先选择已被证实具有长期CV安全性的其他降糖药物。二线治疗药物的选择首先应基于患者是否存在ASCVD或CKD，其次为降糖疗效、安全性（低血糖风险）、对体重的影响和经济成本等重要考量因素（图1）。

图1. 2019ADA指南推荐糖尿病治疗流程对二线药物的要求

2018~2019年公布的利格列汀的双“C”研究——CARMELINA^®与CAROLINA^®共同构成纳入超过13 000例患者的利格列汀CVOT项目，在临床常见且关注的、涵盖从相对早期到中晚期的广泛T2DM，包括CV高风险、合并CVD或CKD的患者中，充分、稳健地证实了利格列汀长期心血管（包括心衰）安全性和总体安全性（图2）。同时进一步证实了DPP-4抑制剂利格列汀的低血糖风险小，不增加体重等特征，符合2019ADA指南关于联合用药的药物考量优选推荐。

图2. CARMELINA^®与CAROLINA^®共同构成独特的利格列汀大型CVOT项目组

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CARMELINA^®研究：稳健力证利格列汀心血管/肾脏安全性

CARMELINA^®研究纳入人群代表了临床实践中常见的T2DM患者

CARMELINA^®研究是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共入组来自27个国家（包括中国）600多个试验中心的6979例伴CV高风险和/或肾脏疾病的成人T2DM患者，其纳入人群代表了临床实践中广泛的病程较长的T2DM患者（图3）。与其他DPP-4抑制剂CVOT相比，CARMELINA^®研究纳入肾功能不全患者的比例最高，对既往未被充分研究的同时合并CKD高风险的T2DM人群进行了深入探索，弥补了该领域临床证据的空白，为临床医生广泛使用利格列汀提供了可靠依据。

图3. CARMELINA^®研究人群代表了临床实践中广泛的T2DM患者

CARMELINA^®研究证实了利格列汀的心血管长期安全性

CARMELINA^®研究结果证实，在标准治疗基础上联用利格列汀与安慰剂的心血管安全性相似，主要CV终点（3P-MACE）发生风险无差异(HR=1.02；95%CI:0.89~1.17，图4)。在因心衰住院或心衰相关事件风险方面，利格列汀组与安慰剂组均无差异。即使对于合并CKD的心衰高危患者，利格列汀亦不增加因心衰住院风险（HR=0.90；95%CI:0.74~1.08，图5）。与估算肾小球滤过率（eGFR）≥45 ml/min/1.73㎡的患者相比，eGFR<45 ml/min/1.73㎡者因心衰住院风险增加2.8倍，而无论基线eGFR如何，利格列汀与安慰剂相比均不增加因心衰住院风险（图6）。

图4. 利格列汀组发生3P-MACE的风险与安慰剂组相似

图5. 对于晚期CKD患者，利格列汀不增加因心衰住院风险

图6. 无论eGFFR如何，利格列汀均不增加因心衰住院风险

CARMELINA^®研究证实利格列汀的肾脏长期安全性与安慰剂相似

CARMELINA^®研究具有独特的CV/肾脏双终点设计，在预设肾脏复合终点展示出利格列汀与安慰剂相似的肾脏安全性（HR=1.04; 95%CI: 0.89~1.22，图7），即使在合并晚期CKD的高危患者，利格列汀也不增加终末期肾病的风险。此外，研究结果显示利格列汀减少白蛋白尿进展（HR=0.86，95%CI: 0.78~0.95，图8），包括从无白蛋白尿到出现白蛋白尿或从微量白蛋白尿进展为大量白蛋白尿。

图7. 在预设肾脏复合终点利格列汀与安慰剂肾脏安全性相似

图8. 利格列汀延缓白蛋白尿进展

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CAROLINA^®研究：与格列美脲相比，再证利格列汀长期心血管安全性、大幅度显著降低低血糖风险

CAROLINA^®研究是一项国际多中心、随机、双盲、活性对照临床试验，共纳入来自43个国家607个试验中心的6033例CV高风险或已出现CVD的相对早期成人T2DM患者（图9），在标准治疗基础上以1:1比例随机分为利格列汀组或格列美脲组。与CARMELINA^®研究不同的是，CAROLINA^®研究纳入的是相对早期的T2DM人群，两项研究相互补充，覆盖了T2DM几乎全程的患者。其中位观察时间超过6年，是迄今为止时间最长的DPP-4抑制剂CVOT。

图9. CAROLINA^®研究纳入具有CV高风险的早期成人T2DM患者

CAROLINA^®研究再次印证利格列汀心血管长期安全性

结果显示，利格列汀组至首次3P-MACE时间非劣效于格列美脲组（HR＝0.98，95%CI：0.84～1.14）；与格列美脲相比，利格列汀不增加心衰相关结局发生风险。这些结果再次印证了CARMELINA^®研究中利格列汀心血管/心衰长期安全性的结论。

CAROLINA^®研究证实与格列美脲相比，利格列汀大幅显著降低低血糖风险

低血糖是临床实践中的重大挑战，很多糖尿病患者因此而不能获得最佳血糖控制。与格列美脲组相比，利格列汀组患者发生低血糖事件的相对风险显著大幅降低77%（HR=0.23，95%CI: 0.21~0.26），且首次发生所有类型的低血糖事件风险均显著降低，包括中度/重度低血糖相对风险显著大幅降低82%（HR=0.18，95%CI: 0.21~0.21），重度低血糖相对风险显著大幅降低85%（HR=0.15，95%CI: 0.08~0.29），以及因低血糖而住院治疗的相对风险显著大幅降低93%（HR=0.07，95%CI: 0.02~0.31）（图10、11）。此外，与格列美脲组相比，利格列汀组患者发生复发低血糖或严重低血糖的风险也显著降低，其中复发低血糖（<3.9 mmol/L）或重度低血糖风险显著大幅降低91%（RR=0.09,95%CI：0.07~0.11），复发低血糖（<3.0 mmol/L）或重度低血糖风险显著大幅降低87%（RR=0.13,95%CI：0.10~0.16）（图12、13）。

图10. 利格列汀发生任何低血糖事件风险显著大幅度低于格列美脲

图11. 利格列汀组与格列美脲组相比所有类型的低血糖事件风险均显著降低

图12. 利格列汀组与格列美脲组相比复发低血糖（<3.9 mmol/L）风险显著降低

图13. 利格列汀组与格列美脲组相比复发低血糖（<3.0 mmol/L）事件风险显著降低

此外，利格列汀和格列美脲两组的所有不良事件、严重不良事件、导致中断治疗的不良事件发生率均相似。与格列美脲相比，利格列汀不增加胰腺炎或胰腺癌的发生率。

CAROLINA^®研究证实利格列汀的长期降糖疗效与格列美脲相当

16周时，格列美脲组已有近半数（49.1%）患者剂量滴定至最大值4 mg/d ，至352周时66.3%患者使用格列美脲剂量为4 mg/d（图14）。尽管如此，利格列汀仍表现出与其相当的降糖疗效，两组在256周时HbA1_c降幅差异为0.00%（95%CI：-0.05~0.05，图15）。

图14. 格列美脲剂量滴定情况

图15. 利格列汀与格列美脲降糖疗效相当

CAROLINA^®研究证实利格列汀与格列美脲相比，适度降低体重[平均体重变化-1.5 kg（95%CI：-1.8~-1.3 kg）]。

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心血管/肾脏获益-SGLT2抑制剂重要证据及其指南地位提升

随着2019版ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和CVD管理指南的公布，降低CVD风险已成为糖尿病管理的首要目标。相应地，对于合并CVD或高危/极高危CV风险者，以恩格列净为代表的SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂类药物跃升为一线治疗推荐；而在SGLT2抑制剂类药物的选择上，新指南仅将恩格列净作为合并CVD的糖尿病患者降低心血管死亡风险的推荐药物，这主要基于EMPA-REG OUTCOME研究证据，其结果证实，恩格列净可降低心血管死亡风险达38%。该研究还证实，恩格列净可显著降低因心衰住院风险35%，而该获益在真实世界研究（EMPRISE）中也得到了进一步印证。

2019版ESC/EASD指南还推荐，对于合并CKD的T2DM患者，推荐使用SGLT2抑制剂（如恩格列净）来降低肾脏终点风险。EMPA-REG OUTCOME研究已证实，恩格列净可显著降低肾脏复合终点风险46%。

综上，糖尿病药物治疗理念发生重大变革，以恩格列净为代表的SGLT2抑制剂和以利格列汀为代表的DPP-4抑制剂随着其循证数据和临床应用的不断积累，将在当今“以患者为中心”的糖尿病药物治疗中发挥各自的重要作用。

二、CARMELINA研究新分析：低血糖、CV结局和全因死亡之间的关系

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严重低血糖与CV风险和全因死亡风险增加相关，CARMELNA研究新分析揭示了低血糖与3P-MACE或全因死亡之间的关系（口头报告编号ORAL125）。结果显示：

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低血糖与3P-MACE和死亡高风险相关，低血糖发生越频繁者CV结局风险越大。在校正协变量之后，低血糖与3P-MACE之间的显著相关性依然存在

利格列汀组和安慰剂组分别有557例（15.9%）和572例（16.4%）患者发生严重低血糖或血糖<3.0 mmol/L。其中，146例患者低血糖发生早于3P-MACE（利格列汀组中位间隔时间为58 d，安慰剂组为55 d），且低血糖与3P-MACE风险增加43%相关（HR=1.43；95%CI:1.23~1.66）。129例患者死亡前曾发生低血糖事件（利格列汀组中位间隔时间为65 d，安慰剂组为49 d），且低血糖与死亡风险增加相关（HR=1.31；95%CI:1.11~1.53）。在总体队列中，低血糖发生越频繁，3P-MACE和全因死亡风险增加越大（图16、17）。

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尽管本分析不能证实低血糖与CV结局之间的因果关系，但目前公认低血糖对CV不良结局有贡献作用，或者对于CV事件高风险人群来说低血糖可作为一个CV事件发生的预测标志物。

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无论有无低血糖事件，利格列汀均不影响3P-MACE、全因死亡率。

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值得注意的是，与安慰剂相比，利格列汀降低HbA1_c更多，但却没有因此而增加其低血糖风险（图18）。考虑到该研究人群中肾功能不全患者比例较高，利格列汀的这一结果显得更具临床意义。

图16. 低血糖与3P-MACE、全因死亡率高风险相关

图17. 低血糖发生越频繁，3P-MACE和全因死亡风险增加越大

图18. 与安慰剂相比，利格列汀减低更多HbA1_c的同时不增加低血糖风险

三、2019EASD DPP-4抑制剂利格列汀其他研究新进展

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利格列汀增加尿DPP-4蛋白水平，或成为其肾脏保护的新型预测标志物

CARMELINA研究中，利格列汀显著延缓白蛋白尿的进展，提示其在肾脏保护方面可能具有一些潜在的独特作用。一项新研究（壁报编号785）通过分析尿DPP-4蛋白及其活性水平，评估尿DPP-4蛋白是否可作为利格列汀治疗反应[尿白蛋白肌酐比值（UACR）变化]的预测标志物。尿样本来自MARLINA-T2D研究的T2DM患者，接受利格列汀5mg（163例）或安慰剂（153例）治疗24周。

结果显示，与安慰剂相比，24周时利格列汀显著降低尿DPP-4活性（788±757 vs. 5172±7674 RFU/g/dL，P<0.0001），利格列汀同时显著增加年中DPP-4蛋白水平（4229±5123 vs. 2420±3102  µg/g，P<0.0001，图19）。体外实验显示当肾小球（足状突细胞）或肾小管（近端小管）细胞暴露于利格列汀（或西格列汀）时，DPP-4蛋白水平并没有上调。研究还发现，基线尿DPP-4蛋白水平5.5~7.5  µg/g肌酐可预测利格列汀治疗的阳性UACR反应，而当基线尿DPP-4蛋白水平>7.5  µg/g肌酐或安慰剂治疗时则不存在预测价值（图20）。

图19. 利格列汀显著增加尿DPP-4蛋白水平

图20. 基线尿DPP-4蛋白水平5.5~7.5  µg/g可预测利格列汀治疗的阳性UACR反应

该结果提示，利格列汀显著增加尿DPP-4蛋白水平，这可能是由于非肾脏来源的DPP-4滤过增加所致，而中等水平的尿DPP-4蛋白（平均6.57  µg/g）可预测利格列汀降低UACR的治疗反应。尚需进一步研究来探索DPP-4蛋白是否可作为利格列汀潜在肾保护反应的预测标志物。

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利格列汀对认知功能的影响

CAROLINA COGNITION研究探索了利格列汀与格列美脲相比对T2DM患者认知功能的影响（壁报编号583）。主要分析人群由来自CAROLINA研究的3163例患者组成，平均年龄64岁，基线简易精神状态评价量表（MMSE）评分28.5，中位随访6.2年。结果显示，利格列汀组和格列美脲组分别有27.8%和27.6%患者认知功能下降（OR 1.01，95%CI：0.86~1.18）。所有亚组均未观察到治疗差异。该结果证实，在国际性大规模CVOT研究的长期观察中，利格列汀与格列美脲相比不增加CV高风险T2DM患者的认知功能下降风险。

四、结语

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通过汇总和梳理本届EASD中DPP-4抑制剂的研究新进展，CARMELINA^®与CAROLINA^®两大CVOT项目组立足于临床常见且重点关注的T2DM人群，涵盖从相对早期到中晚期的广泛患者，稳健有力地证实了利格列汀的长期心血管安全性和总体安全性。在糖尿病药物治疗理念发生重大变革的新时代，基于这些翔实有力的循证医学证据，相信以利格列汀为代表的DPP-4抑制剂将在今后“以患者为中心”的糖尿病药物治疗中发挥更合适、更重要的作用，以造福于更多的糖尿病患者。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）