聚焦ASCVD和CKD：二甲双胍“经典最新”证据都在这儿

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性肾脏疾病（CKD）是糖尿病患者常见的合并症/并发症，严重影响患者预后和生存质量，被最新糖尿病指南列为管理的重中之重。二甲双胍作为2型糖尿病（T2DM）治疗的经典一线药物，在心血管获益和肾脏安全性方面积累了丰富证据。9月18日，在第55届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2019）期间召开的一场专家讨论会对此进行了全面梳理，英国圣安德鲁斯大学Ian Campbell教授担任主席，英国格拉斯哥大学John Petrie教授和丹麦哥本哈根大学Peter Rossing教授分别从ASCVD和CKD角度进行了精彩报告。

编者按

Ian Campbell教授

一

二甲双胍与ASCVD

John Petrie教授

心血管获益证据又添新研究

John Petrie教授向大家展示了近期二甲双胍对糖尿病患者的心血管保护研究：

2017年发表的REMOVAL研究探索了二甲双胍对心血管高危1型糖尿病（T1DM）患者颈动脉内膜中层厚度（c-IMT）的影响。结果显示，二甲双胍治疗3年可显著延缓最大c-IMT进展（-0.013 mm/年，P=0.0093）^[1]。

2019年发表的MET-REMODEL研究在糖尿病前期合并冠状动脉疾病患者中评估了二甲双胍对左心室肥厚的影响。结果证实，二甲双胍治疗12个月可显著减小左心室质量指数（P=0.033，图1），提示其可能逆转心肌损伤^[2]。

2019年发表的二甲双胍用于T2DM合并CKD患者的研究发现，二甲双胍可显著降低全因死亡风险51%（HR=0.49，95%CI：0.36~0.69)，降低心血管死亡风险51%（HR=0.49；95%CI：0.32~0.74，图2），降低心血管事件复合终点风险33%（HR=0.67，95%CI：0.51~0.88）^[3]。

图1. MET-REMODEL研究证实，二甲双胍可显著减轻左心室肥厚

图2. 对T2DM合并CKD患者，二甲双胍可显著降低全因死亡和心血管死亡风险

讨论会上，John Petrie教授再次指出，二甲双胍拥有60余年临床应用经验，其经典的英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）的UKPDS 34以及UKPDS 10年随访研究证实：与常规治疗（饮食控制）相比，二甲双胍治疗可显著降低新诊断T2DM患者的心血管事件风险，随访10年结果显示二甲双胍的心血管获益具有延续效应。

除了非常经典的UKPDS研究外，还有一项经典的双盲RCT研究——HOME研究，其随访4.3年的结果同样证实二甲双胍对于心血管具有获益效应，二甲双胍联合胰岛素比单用胰岛素可显著减少T2DM患者大血管事件风险39%（P=0.02），大血管事件包括心肌梗死、心力衰竭、心电图改变、急性冠脉综合征、经皮冠脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、卒中、短暂性脑缺血发作、周围动脉疾病、猝死和全因死亡^[4]。

二甲双胍的心血管保护作用源自多重机制

二甲双胍具有多效性获益的机制一直是研究热点。目前证据支持二甲双胍的心血管保护作用源自多重机制。

在新型危险因素方面：二甲双胍可降低血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）水平以及缩小粥样硬化斑块，降低C反应蛋白和白细胞水平，降低组织型纤溶酶原激活物（tPA）水平，并抑制血小板聚集。

在血管细胞生物学方面：二甲双胍可激活AMPK信号通路，增加血管细胞内皮型一氧化氮合酶（eNOS）水平。

在替代性血管结局方面：二甲双胍除延缓最大c-IMT进展外，还可降低冠状动脉钙化等^[5]。

目前，在糖尿病前期合并ASCVD患者中进行的二甲双胍心血管结局研究（VA-IMPACT）正在进行中。让我们共同期待更多有力证据的出现！

二

二甲双胍与CKD：T2DM伴轻、中度CKD患者，二甲双胍剂量调整方案有新证，有效又有益

Peter Rossing教授

Peter Rossing教授首先强调，二甲双胍本身对肾脏没有损害，而且对肾脏可能具有保护作用

Charytan等研究显示，二甲双胍治疗T2DM合并CKD患者可使肾脏复合终点风险显著降低23%（HR=0.77，95%CI：0.61~0.98），并显著降低肾脏复合终点+肌酐倍增风险（P<0.05，图3）^[3]。

图3. 对T2DM合并CKD患者，二甲双胍可显著降低肾脏事件风险

一些基础研究的实验室数据也支持二甲双胍在肾脏保护方面的潜在作用，包括保护肾细胞、降低脂质磷酸酶SHIP2活性等，而SHIP2活性的降低不仅可增加肌肉细胞中葡萄糖摄取，而且可减少足细胞或肾小球上皮细胞的死亡。

2016年10月，美国FDA已经对二甲双胍说明书进行了相应修改，支持其可安全用于eGFR≥30 ml/min/1.73 m²的患者。

对于不同肾功能状态的T2DM患者，具体如何使用二甲双胍呢？Peter Rossing教授介绍了以下新研究证据：

2018年Lalau等研究团队进行了3项互补研究（包括剂量探索研究、治疗验证研究和药动学研究），来探索二甲双胍在中重度CKD患者中的安全、有效剂量^[6]。结果显示，二甲双胍在CKD 3A、3B和4期患者中的合适剂量分别为每日1500 mg（早晨500 mg+晚上1000 mg）、1000 mg（早晚各500 mg）和500 mg（早晨）；采用这些方案治疗4个月后，患者表现出稳定的二甲双胍浓度，并不超过公认的5 mg/dl的安全上限。未出现高乳酸血症。CKD分期各组的药代动力学参数无显著差异。CKD 4、5期（eGFR<30 ml/min/1.73 m²）患者，二甲双胍禁用。每6~12个月监测一次eGFR。

三

结语

二甲双胍作为经典一线降糖药物，临床应用时间长，关于其心血管获益和肾脏安全性方面的证据非常丰富，二甲双胍能为T2DM患者带来明确心血管获益。对于T2DM合并肾病患者，有证据支持二甲双胍可安全有效地用于轻中度CKD患者，并且具有肾脏保护作用。新的研究也在不断开展和进一步探索之中。正在进行中的糖尿病前期患者CVOT令人期待。

参考文献：

1. Petrie et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5: 597-609.

2. Mohan M, et al. Eur Heart J. 2019 Apr 17. pii: ehz203. doi: 10.1093/eurheartj/ehz203. [Epub ahead of print]

3. Charytan DM, et al. Diabetes Obes Metab. 2019; 21: 1199-1208.

4. Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009; 169(6): 616-625.

5. Curr Opin Lipidol. 2018 Aug; 29(4): 346-353.

6. Lalau, et al. Diabetes Care. 2018; 41(3): 547-553.

（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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